Nuevos blancos terapéuticos en tumores somatotropos: SHP2 y FGFR4

Resumen

Octreotida (OCT), análogo de somatostatina, se une al receptor SSTR2 siendo antí-secretor de GH y anti-proliferativo en somatotropinomas. En este tipo de tumores se ha descripto al receptor FGFR4 como un biomarcador pronóstico y terapéutico. Además, estudios sugieren que la fosfatasa SHP2 es un mediador clave en la señalización de SSTR2 y FGFR4; sin embargo, su papel en el crecimiento tumoral y respuesta terapéutica en tumores adenohipofisarios aún es desconocido. El objetivo fue evaluar si SHP2 y FGFR4 modulan el efecto anti-proliferativo de OCT.

Se determinó expresión de proteínas de SHP2 y FGFR4 en 38 PitNETs (GHx9, ACTHx8, PRLx2, NFx16, normalx6) y en tumores en ratones NUDE tratados con OCT por 11 días mediante IHQ y/o WB. Las células GH3 y derivadas de pacientes fueron tratadas con OCT, el inhibidor de SHP2 SHP099 (15 µM) y los inhibidores de FGFR4 Blu99931 o Roblitinib (50-100 nM). Se analizó pSTAT3-Tyr705, pERK1/2, pAKT por WB e IF, viabilidad (MTT) y proliferación (BrdU). Análisis bioinformático de RNA-seq GSE209903. Estadística: ANOVA, t-test, Chi2, Pearson. RePIS N° 3390. Protocolo aprobado por CICUAL-FCM-UNC.

El análisis bioinformático reveló que FGFR4 está menos expresado en tumores de GH en comparación con ACTH y NF, mientras que SHP2 se expresa uniformemente (p<0.0001). En nuestra cohorte, somatotropinomas presentaron mayores niveles SHP2 que hipófisis controles, sin correlación directa con factores clínicos. Pacientes tratados previo a la cirugía con OCT presentaron mayor expresión para FGFR4 que pacientes sin tratamiento (p<0.01). En ratones tratados con OCT, se observó una disminución en los niveles de SHP2 y un aumento en FGFR4 (p<0.001).  OCT indujo translocación de SHP2 a la membrana plasmática y pSTAT3 al núcleo, efectos que podrían asociarse a la mayor expresión de FGFR4 luego del tratamiento con OCT. In vitro, los inhibidores de SHP2 y FGFR4 disminuyeron la viabilidad y proliferación celular (<0.001). El efecto antiproliferativo de OCT fue potenciado en presencia del inhibidor de FGFR4 (Blu99931).

Los resultados sugieren el potencial terapéutico de SHP2 y el uso de inhibidores de FGFR4 para la optimización del tratamiento con OCT, especialmente en pacientes con alta expresión del receptor o con resistencia terapéutica.