Expresión de ITPR1-3 y proteínas Rab en pacientes con tumores neuroendocrinos hipofisarios

Resumen

En los tumores neuroendocrinos hipofisarios (PitNETs) el grado de alteración genómica plantea una divergencia funcional y fenotípica que podría ser explotada desde un punto de vista terapéutico. Se ha observado que los PitNETs funcionantes son genómicamente inestables en comparación a los tumores no funcionantes (NF). En tumores hiper-secretantes de GH se han descripto mutaciones en genes reguladores de la señalización del Ca²⁺, ion relacionado al control de la secreción hormonal y proliferación, cuyo nivel intracelular es modulado por los receptores ITPR1-3 y algunos miembros de proteínas Rab. El objetivo del estudio fue comparar la expresión de ITPR1-3 y Rab en tumores GH y NF, y evaluar el efecto de la inhibición de ITPR sobre la proliferación celular.

Se utilizaron 7 PitNETs (5 NF y 2 GH) provenientes del Hospital Privado Universitario de Córdoba (RepisN° HP 4-342). Los niveles de ARNm fueron cuantificados por PCR en tiempo real (ΔCT). Se realizó análisis bioinformático utilizando las bases de datos GSE213527 y GSE209903. Se utilizó cultivo primario de tumor GH para los ensayos con el inhibidor de ITPR, 2-APB (5uM). Para los análisis estadísticos se empleó RStudio v4.1.1 (p<0.05).

Los análisis bioinformáticos revelaron una mayor expresión de ITPR1 e ITPR3 en tumores GH vs NF. Sin embargo,  los niveles de ITPR2 están aumentados en tumores NF vs GH. Además, se evaluaron los genes RAB4A, RAB5A, RAB7A, RAB9A, RAB10, RAB24 y RAB32, encontrándose una mayor expresión de RAB9A y RAB24 en tumores GH y RAB32 en tumores NF.  RAB24 presentó una correlación positiva con ITPR1 (Rho=0.43) e ITPR3 (Rho=0.47)  en tumores GH. En nuestra cohorte de pacientes se observó una tendencia de mayor expresión de ITPR1 e ITPR3 en tumores GH vs NF. El tratamiento con el inhibidor 2-APB por 24 hs indujo un aumento significativo de la proliferación de células tumorales GH.

Nuestros hallazgos sugieren que la mayor expresión de ITPR1, ITPR3, RAB9A y RAB24 en tumores GH vs NF estaría relacionada con la regulación de la señalización del Ca²⁺,  modulando la proliferación celular e induciendo la secreción hormonal.