Activación de señales anti proliferativas para el tratamiento de tumores hipofisarios

Resumen

Una de las terapias farmacológicas empleada en adenomas hipofisarios está dirigida a la estimulación de receptores de somatostatina (SSTRs), que inhiben la proliferación celular y secreción hormonal. Sin embargo, el 50% de los pacientes manifiestan resistencia al análogo de somatostaina, octreotida (OCT), evidenciando la necesidad de desarrollar estrategias terapéuticas más efectivas. Nuestro objetivo fue analizar si el efecto inhibidor de OCT sobre la proliferación y secreción es potenciado en co-incubación con TGFβ1.

Mediante inmunohistoquímica y western blot observamos que la expresión de los receptores SSTRs (SSTR2 y SSTR5) TβRs (TβRI y TβRII) esta disminuida en diferentes tipos de tumores hipofisarios humanos [6 adenomas hipersecretantes de GH, 2 adenomas hipersecretantes de ACTH y 9 adenomas no funciones (NFPA)] en comparación a hipófisis normales (n=7). El trabajo cuenta con la aprobación del comité de ética (Repis N° 37/2014). A continuación, se realizaron cultivos de la línea celular tumoral adenohipofisaria GH3 y cultivo primario de un tumor humano NFPA. Las células fueron tratadas con OCT (10 and 100 nM), TGFβ1 (4 mg/ml) o la combinación de ambos por 24h. La co- incubación de OCT/TGFβ1 disminuyó significativamente la proliferación celular (cuantificada por Ki67) y la secreción de PRL (ensayo de RIA) en comparación a los tratamientos individuales. Además, estos efectos estuvieron asociados a un incremento significativo de los niveles de ARNm de TβRI, SSTR2 y SSTR5 (cuantificados por qPCR). Finalmente, observamos que la sobreexpresión de SSTR2, por transfecciones transientes, disminuyó significativamente la proliferación de células GH3, efecto que fue potenciado cuando las células fueron tratadas con el estímulo combinado OCT/TGFβ1.

Estos resultados sugieren un posible crosstalk entre OCT y TGFβ1 que modula la proliferación celular y secreción hormonal, representado una estrategia farmacológica prometedora para pacientes con adenomas hipofisarios resistentes a análogos de SST.