Contribución de diferentes vías de señalización en el proceso de senescencia celular durante el desarrollo tumoral hipofisario experimental

Resumen

Evidencias de nuestro grupo demostraron el surgimiento del proceso de senescencia como un mecanismo que controla el crecimiento tumoral hipofisario. También se sabe que la supresión de las vías PI3K/Akt y ERK1/2 promueven la senescencia. De manera opuesta, la activación de la señalización de JNK, p38 y el factor nuclear kappa B (NF?B) median eventos moleculares clave que disparan dicho proceso. Se sabe que estos eventos regulan al factor de transcripción FOXO3. Basados en estas evidencias, evaluamos la contribución de dichas vías de señalización durante el desarrollo tumoral pituitario experimental.

Para inducir el desarrollo tumoral pituitario, ratas Wistar macho adultas fueron implantadas subcutáneamente con cápsulas de silástico conteniendo benzoato de estradiol (30 mg) durante 10, 20, 40 y 60 días (E10-60; n=5). El grupo control se implantó con cápsulas vacía (n=5). Posteriormente, se evaluó por Western Blot y/o inmunohistoquímica los niveles total y fosforilados (p) de ERK1/2, Akt, JNK, p38, NF?B y FOXO3 en las diferentes etapas del desarrollo tumoral. El análisis estadístico se realizó con un test ANOVA-Fischer (p <0,05).

Se detectó un incremento inicial, seguido por una supresión de pERK. Concomitantemente se evidenció una inhibición de pAkt durante el transcurso del desarrollo tumoral. A su vez, se evidenció un incremento progresivo en la expresión de pJNK y p38 a partir de E20. Los niveles de NF?B se observaron incrementados a nivel nuclear en E20 y E40. Por el contrario, se observó una supresión de FOXO3 nuclear a lo largo del desarrollo tumoral para luego retornar a niveles basales en E60.

Estas evidencias demuestran por primera vez la existencia de señales independientes de Akt/JNK que regulan la actividad de FOXO3 en el contexto de un tumor hipofisario. Dentro de este complejo contexto glandular, existe una intrincada red de señalización que suprime las señales mitogénicas y dispara los eventos moleculares que promueven el proceso de senescencia a fin de regular el crecimiento tumoral hipofisario.