Efectos homeostáticos de testosterona en el contexto hipóxico de la hiperplasia prostática benigna

Resumen

La hiperplasia prostática benigna (BPH) es una patología caracterizada por una proliferación celular estromal excesiva en la zona de transición prostática. Evidencias sugieren que la BPH está asociada a un microambiente hipóxico, el cual induciría proliferación mediante el factor de transcripción HIF-1. En cáncer de próstata, testosterona modula a HIF-1 pero se desconoce el rol de esta proteína y su regulación en patologías de crecimiento benigno. Nuestro objetivo fue examinar in vitro el efecto de la hipoxia sobre la proliferación y el fenotipo de células estromales de pacientes con BPH y analizar el rol modulador de testosterona en esta condición.

Se utilizaron cultivos primarios de células estromales prostáticas provenientes de muestras de pacientes con BPH (n = 10) (aprobado por el Comité de Bioética del Sanatorio Allende), se estimularon con CoCl2 (200 µM), un imitador de hipoxia que estabiliza a HIF-1. A su vez, las células fueron coestimuladas con testosterona a alta (10µM), fisiológica (0.1µM), y baja dosis (1nM) por 24hs. Se determinó la expresión de HIF-1 y su translocación nuclear por western blot e inmunoflorescencia. La proliferación celular fue analizada por KI67 Y BrdU, mientras que el fenotipo fue evaluado por microscopía electrónica (TEM), inmunofluorescencia y western blot de marcadores musculares y fibroblásticos.

CoCl2 incrementó la expresión y la translocación nuclear de HIF-1, asociándose con una mayor proliferación celular (3.10±0,17 vs. CoCl2: 10,77±4,51%, p<0,05). Testosterona (T) redujo estos parámetros tanto en dosis baja como en fisiológica, indicando un rol protector de testosterona en condiciones de hipoxia (CoCl2+T [0,1 µM]: 5.59±2.25%). Las células estromales de pacientes con BPH mostraron signos de activación y proteinopoiesis por TEM, con múltiples focos de miofibrillas contráctiles compactibles con un fenotipo miofibroblástico. La hipoxia acentuó estos signos, mientras que testosterona a dosis fisiológicas retornó a las células a un fenotipo similar al control.

Nuestros resultados sugieren que un microambiente hipóxico promueve un estado hiperproliferativo y un fenotipo celular reactivo en la BPH, mediados por la actividad de HIF-1. Testosterona modula la respuesta celular a hipoxia, siendo la inhibición de HIF-1 un mecanismo molecular probablemente involucrado en los efectos homeostáticos de testosterona en esta patología.