Efecto sinérgico del Ácido Palmítico y fructosa en la expresión de FASN mediada por HIF-1α en adenocarcinoma de mama murino

Resumen

Las células cancerosas se caracterizan por una alta tasa de proliferación, en parte regulada por la enzima ácido graso sintasa (FASN), que cataliza la síntesis de ácidos grasos. La activación del gen FASN es mediada por el factor de transcripción SREBP-1. En condiciones de hipoxia, se ha observado que SREBP-1 puede estar sobreexpresado, lo que contribuye a la regulación de genes como FASN. Sin embargo, aún no se conocen totalmente los mecanismos en los cuales la enzima FASN y HIF1-α intervienen durante el proceso carcinogénico. Nuestro objetivo fue evaluar si el ácido palmítico (AP) y la fructosa (Fr) activan FASN mediada por SREBP e inducida por HIF-1α, en cáncer de mama.
Se utilizaron ratones BALB/c divididos en grupos (n=16c/u): CONTROL (6%aceite de maíz+30%Fr), DAP (20%aceite de palma+15%Fr), DAC (20% aceite de maíz+45%Fr) y DAPC (20% aceite de palma+45% Fr). A los 90 días los animales fueron inoculados con células de
adenocarcinoma de mama murino (LM3:1x106células). A los 120 días se evaluó: peso corporal, perfil lipídico de membranas tumorales (GC),
volumen tumoral, proliferación (Ki67), necrosis (H/E), expresión de FASN, HIF1-α, SREBP, VEGF, ACTINA (IHQ, RT-qPCR). Las células LM3 fueron tratadas con AP(40μM), Fr(2,5mM) y AP+Fr. Se evaluó viabilidad y apoptosis (Resazurina y Hoechst), migración (técnica de la herida), perfil lipídico, expresión de FASN, HIF1-α (se indujo hipoxia con ClCo2150uM), SREBP, VEGF. Los experimentos se analizaron mediante ANOVA (p<0,05).
En ratones DAPC aumentó el volumen tumoral (C:606±126 vs DAPC:1706±828mm3), necrosis (C:37±4vsDAPC:51±8%) y expresión de Ki67 (C:7.7±1vsDAPC:11.57±0.8%). El grupo DAP presentó mayor porcentaje de AP en el tejido tumoral (C:19±0.4vsDAP:22±1.4). La DAPC incrementó la expresión proteica de FASN (C:28±1.7vs DAPC:40.6±1.3%) y HIF1-α (C:16.2±0.9 vs DAPC:33.8±1.6%). LM3 con AP+Fr aumentaron la viabilidad (M:100±0; AP:131±8; Fr:134±10; AP+Fr134±18), la apoptosis disminuyó (2.2±0.1n° de cel) respecto al medio (M:3.8±0.1). La migración aumentó con Fr (25.6±4.8vs37.2±3.4). Se observó un aumento en la expresión HIF-1α y FASN en células con AP+Fr.
El AP+Fr promueve la proliferación celular y el crecimiento tumoral, asociado a la expresión de FASN, mediado por HIF-1α, SREBP y VEGF, lo que sugiere un potencial mecanismo de acción en la progresión del cáncer de mama.