Expresión de componentes del fenotipo secretor asociado a senescencia en un modelo murino de tumor pituitario neuroendócrino

Resumo

La senescencia celular es un potente mecanismo de control tumoral, se desencadena en respuesta al estrés y daño al ADN. Progresivamente, las células senescentes, desarrollan un robusto secretoma proinflamatorio denominado fenotipo celular asociado a senescencia (SASP), cuya composición varía de acuerdo al contexto tisular y a los factores inductores. En este estudio propusimos evaluar la expresión de componentes del SASP en tumores neuroendocrinos pituitarios (PitNETs) en un modelo murino.

El tumor hipofisario fue inducido experimentalmente en ratas macho, adultas, Wistar, mediante el tratamiento sostenido con benzoato de estradiol (E2) durante 10, 20, 40 y 60 días (E10, E20, E40 y E60) según protocolos previos (n=5/condición experimental). Cumplidos los plazos, las adenohipófisis fueron extraídas y procesadas para el análisis de la expresión génica del secretoma SASP, mediante ensayos TaqMan® SNP Genotyping Assays por qPCR. Los protocolos fueron aprobados por la CICUAL-FCM-UNC. Análisis estadístico: ANOVA de una vía, Dunnett post hoc.

La expresión de los factores angiogénicos MMP9, VEGF y CXCL6, disminuyeron significativamente al inicio del tratamiento; posteriormente aumentaron conforme avanzó el desarrollo del tumoral. La proteína antiapoptótica Bcl2 y el receptor, CXCR2 incrementaron su expresión de manera significativa al inicio de la inducción, descendiendo hacia etapas finales del desarrollo proliferativo. La expresión de MMP1, Bcl-XL y TNFa, no evidenciaron cambios significativos, aunque se detectó una leve tendencia al descenso durante la progresión tumoral.

El avance del desarrollo tumoral pituitario fue acompañado de la sobreexpresión de VEGF y CXCL6, responsables del desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, sin llegar a un perfil invasivo, dato en línea con las expresiones de MMP9 y TNFα. La expresión de la colagenasa MMP1 no mostró la misma tendencia, lo que sugeriría la activación de su inhibidor TIM1, que, a su vez actuaría como regulador de crecimiento tumoral. La diferencia en la dinámica de expresión de Bcl2 y BCL-XL podría explicarse por las diferentes vías que las señalizan. En suma, nuestro estudio expone la existencia de una dinámica temporal en la expresión génica de componentes del secretoma SASP y aporta claras evidencias sobre su composición y efectos en PitNETs experimentales, un campo aun escasamente explorado.