El ácido úrico como biomarcador de defectos genéticos del metabolismo de las purinas. Caracterización fenotípica y molecular de pacientes argentinos

Resumen

El ácido úrico (AU) es el producto final de la degradación de nucleótidos de purina. Niveles anormales de AU en suero/orina pueden orientar la detección de algunos errores metabólicos como las deficiencias de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (d-HPRT), xantina oxidasa y cofactor molibdeno (d-CoMo). La d-HPRT, con herencia ligada al cromosoma X, causa la enfermedad de Lesch-Nyhan (ELN) y sus variantes (VLN) caracterizadas por hiperuricemia/hiperuricosuria, automutilación (ELN), gota, nefrolitiasis, insuficiencia renal y compromiso neurológico variable. La d-CoMo es un raro trastorno neurodegenerativo autosómico recesivo caracterizado por deficiencia combinada de enzimas dependientes del cofactor molibdeno como la xantina oxidasa; se caracteriza por hiporuricemia/hipouricosuria, microcefalia, convulsiones intratables, grave retraso del desarrollo. El objetivo del trabajo es caracterizar pacientes pediátricos argentinos con defectos en el metabolismo de purinas en los cuales el valor de AU aunado al fenotipo permitió orientar los estudios bioquímicos/moleculares para el diagnóstico exacto.

Se incluyeron 29 pacientes con d-HPRT y 2 d-CoMo, sus primeras/principales manifestaciones clínicas, edad debut y diagnóstico. Se determinaron las concentraciones de AU en suero/orina, hipoxantina y xantina urinarias, actividad enzimática y genotipo. La cuantificación de metabolitos y actividad enzimática se realizó por cromatografía líquida y los estudios genéticos por PCR y secuenciación.

Todos los pacientes con d-HPRT presentaron hiperuricemia (rango 7,7-17 mg/dl; normal 3,7-7); incremento urinario de AU (rango 1400-2300 μmol/mmol creatinina; normal >1300), hipoxantina (rango 55-778; normal >45) y xantina (rango 23-200; normal >43). La actividad HPRT deficiente e identificación de variantes genéticas patogénicas (privativas de cada familia) permitió la confirmación diagnóstica; existió alta variabilidad fenotípica pudiendo clasificar los casos en ELN y VLN. Los dos pacientes con d-CoMo, tuvieron similar presentación clínica y desenlace fatal, presentaron hipouricemia (AU >0,5 mg/dl), hipouricosuria (AU >30 μmol/mmol creatinina), incremento urinario de xantina/hipoxantina y mutaciones en gen MOCS2.

Los defectos metabólicos de las purinas comprenden un grupo de enfermedades con manifestaciones clínicas muy variables. Los niveles alterados de AU y la sospecha clínica son orientativos para su detección, estudios bioquímicos-enzimáticos y genéticos permiten la exacta definición nosológica. El diagnóstico precoz es beneficioso para el paciente y permite realizar asesoramiento genético de estas enfermedades consideradas raras o poco frecuentes.