Investigación clínica, bioquímica y molecular para la identificación y caracterización de pacientes con la enfermedad de Niemann-Pick

Resumen

La enfermedad de Niemann-Pick (ENP) constituye un grupo de patologías poco frecuentes de atesoramiento lisosomal de herencia autosómica recesiva; comprende dos entidades diferentes: 1) deficiencia en esfingomielinasa ácida (EMA) (incluye ENP Tipos A y B), codificada por el gen SMPD1 y 2) deficiencia en proteínas transportadoras codificadas por los genes NPC1 y NPC2, correspondiente a la ENP (Tipo C y D). La ENP-A es la forma neurovisceral infantil severa. La ENP-B se caracteriza por ser fenotípicamente variable con hepatoesplenomegalia e infiltrados pulmonares. La ENP-C presenta un espectro clínico muy heterogéneo conduciendo a un deterioro neurológico progresivo.

El objetivo fue realizar una investigación clínica, bioquímica y molecular que permita la identificación y caracterización de pacientes en el contexto de un protocolo de investigación sistemática de esta patología en la Argentina.

Protocolo de investigación: 1- selección de pacientes compatibles, 2- estudios histológicos y bioquímicos, 3- determinaciones enzimáticas, 4- test de filipin en cultivo de fibroblastos, 5- análisis molecular.

 De 23 individuos estudiados con compatibilidad fenotípica, se diagnosticaron tres pacientes con ENP: dos con ENP-B y un paciente con ENP-C. En los pacientes con ENP-B se observó hepatoesplenomegalia y no presentaron síntomas neurológicos. Estudios realizados en biopsia medular permitió observar células espumosas. La microscopía electrónica de transmisión (MET) en biopsia hepática indicó la presencia de vacuolas electrolúcidas y membranas electrodensas en hepatocitos. La enzima quitotriosidasa plasmática estuvo ligeramente incrementada. La secuenciación del gen SMPD1 reveló que la paciente 1 es homocigota para la mutación p.R608del. La paciente 2 es heterocigota compuesta, en el alelo 1 p.Ser147LeufsTer19 y en el alelo 2 una mutación nueva (p.Lys578Thr). La paciente con ENP-C presento ataxia, retraso psicomotor, convulsiones y hepatoesplenomegalia. La MET de fibroblastos indicó presencia de vacuolas electron lúcidas y cuerpos multivesiculares. La quitotriosidasa plasmática se observó ligeramente incrementada. Los estudios funcionales con Filipin fueron positivos. La paciente es homocigota para la mutación missense p.R1186H del gen NPC1.

Este estudio indica que las evaluaciones clínicas relevantes combinadas con estudios histopatológicos, bioquímicos y genéticos han contribuido a un proceso diagnóstico efectivo para la ENP.