Análisis de variantes del gen FMO3 en pacientes argentinos: Implicancias para el diagnóstico de Trimetilaminuria

Resumen

La trimetilaminuria primaria (TMAu), también conocida como "síndrome del olor a pescado", es una afección metabólica caracterizada por la incapacidad de la flavin-monooxigenasa 3 (FMO3) para convertir la trimetilamina (TMA), de olor desagradable, en N-óxido de TMA inodoro. La presencia de TMA en fluidos corporales de los individuos afectados produce el mal olor corporal causando graves problemas psicosociales. La trimetilaminuria secundaria se diferencia de la primaria en que está relacionada con otras condiciones subyacentes, como enfermedades hepáticas, renales o metabólicas, no genéticas. El objetivo del presente trabajo es el análisis de variantes del gen FMO3 en pacientes argentinos con fenotipo sugestivo de TMAu

El ADN genómico de 22 pacientes fue extraído de sangre entera con el sistema MagNA Pure de Roche. Todos los exones codificantes del gen FMO3 y las secuencias de intrones adyacentes se amplificaron mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). La secuenciación se llevó a cabo en ambas cadenas de ADN mediante secuenciación directa (ABI 3130XL, Applied Biosystems).

En esta cohorte se identificaron 15 variantes en el gen FMO3: 5 no sinónimas, 8 intrónicas y 2 sinónimas. Los cambios missense p.Glu158Lys, p.Glu308Gly, p.Arg387His, p.Val257Met y p.Ala458Val han sido previamente descriptas en pacientes con TMAu excepto la variante p.Ala458Val. El diagnóstico de TMAu primaria se estableció en 4 individuos (18%). Del resto de los pacientes, en 5 (22%) no se detectaron cambios en FMO3, y 13 (59%) presentan alteraciones génicas que podrían ser causales o predisponen a TMAu,  pero sin llegar a una definición diagnóstica.

Este es el primer estudio molecular sobre síndrome del olor a pescado en una cohorte de pacientes argentinos y permitió establecer el diagnóstico genético de TMAu primaria en nuestro medio. Entre los resultados obtenidos se destaca la identificación de una nueva variante, la p.Ala458Val, con posible efecto patogénico en la proteína FMO3. El reconocimiento de esta enfermedad socialmente incapacitante en Argentina debería alertar a los especialistas para su sospecha y evidenciar la necesidad de avances terapéuticos efectivos.