Aplicación de secuenciación exómica en el diagnóstico molecular de errores innatos del metabolismo: primera experiencia en el Centro de Estudio de las Metabolopatías Congénitas (CEMECO) de Córdoba, Argentina

Resumen

Los errores innatos del metabolismo (EIM) son defectos monogénicos con gran variabilidad fenotípica y genética. El estudio de pacientes con sospecha clínica de EIM incluye estudios bioquímicos de primera línea (metabolitos en fluidos biológicos) que orientan a análisis enzimáticos y/o genéticos específicos. Esta estrategia diagnóstica, del fenotipo al genotipo, es eficaz cuando las características clínicas son altamente sugestivas y asociadas a biomarcadores específicos. Por el contrario, en enfermedades complejas que no presentan alteraciones bioquímicas típicas, la secuenciación del exoma se presenta como una herramienta diagnóstica efectiva y promisoria. El objetivo de este trabajo es mostrar la primera experiencia en CEMECO de la aplicación de secuenciación exómica para el diagnóstico molecular de EIM en nuestro medio.

Se realizó secuenciación exómica en 50 pacientes con sospecha clínica y/o bioquímica de EIM estudiados en CEMECO (abril-2022/marzo-2023). El ADN genómico fue purificado de sangre entera mediante Roche MagNA, y la secuenciación y el análisis de los datos exómicos fueron realizados por la empresa 3billion (Corea del Sur). Las variantes identificadas fueron clasificadas según criterios consenso del American College of Medical Genetics and Genomics.

La tasa de diagnóstico global fue del 54% (27/50): 21/27 pacientes con EIM (10 con alta sospecha clínica-bioquímica y 11 con hallazgos clínicos-bioquímicos inespecíficos) y 6/27 individuos con otras enfermedades genéticas, no EIM. En 3 pacientes se detectaron 2 enfermedades genéticas coexistentes y en otros 3 se identificaron hallazgos incidentales en genes asociados a factores de riesgo. Los EIM identificados incluyeron: aminoacidopatías (33,3%), acidurias orgánicas (19,0%), mitocondriopatías (19,0%), defectos de la β-oxidación de ácidos grasos (14,4%), defectos de cofactores/vitaminas (9,5%) y defectos en el ciclo de la urea (4,8%). Se identificaron 41 variantes genéticas diferentes correspondientes a 23 genes, clasificadas como: patogénica (53,7%), probablemente patogénica (19,5%) y de significancia incierta (26,8%).

La secuenciación exómica es una metodología eficaz en el diagnóstico de enfermedades metabólicas y neurogenéticas, especialmente en casos complejos o no resueltos, permitiendo, en algunos casos, un tratamiento personalizado, predictivo y/o preventivo. La secuenciación exómica ha revolucionado la práctica clínica cambiando el paradigma a una “medicina genómica inversa”: del genotipo al fenotipo.