Interacciones moleculares posibles de naringina con el receptor de estrógeno y el receptor de arilos estudiadas in silico

Resumen

Las células se adaptan y responden constantemente a los cambios moleculares en su microentorno. El factor de transcripción activado por ligando, receptor de hidrocarburo arilo (AHR), es sensible a factores endógenos (tensión de oxígeno, potencial redox) y exógenos (hidrocarburos poliaromáticos -arilos- y toxinas ambientales). AHR activado transloca al núcleo y se mantiene inactivo en el citosol acomplejado con otras proteínas (HSP90, AIP o XAP2, p23 y SRC). El complejo AHR y su proteína translocadora interaccionan con el receptor de estrógeno (ESR). Estradiol reprime AHR en granulosa y en tejido ovárico. AHR provoca la degradación de ESR por proteasoma. La activación de AHR por humo de cigarrillo orienta células TH17 patógenas a la autoinmunidad y activa mastocitos y macrófagos en alergias. Naringina (NGN) es un flavonoide antitumoral que inhibe la actividad aromatasa. Estudios in silico sitúan a NGN en el nicho del ligando en ESR. Pero NGN es 1000 veces más soluble que estradiol, lo que supone una barrera termodinámica. Investigamos la interacción de ESR y AHR con NGN in silico.

Empleamos estructuras 1GWR, 7ZUB (RSCB PDB), respectivamente que se editaron para hacer los ensayos de unión a ciego (sin obligar el ligando a una ubicación predefinida) con solvente implícito y dinámica molecular en solvente explícito con sofware gratuito de uso generalizado (OpenChimera, AutoDock, EADock, CharMM forcefields, NAMD). Las conformaciones de NGN fueron obtenidas de ZINC y PubChem y minimizadas previo a los ensayos.

Encontramos que los deltaG de unión mínimos son similares (ESR -8,32 ± 0,34 y AHR -7,56 ± 0,41 Kcal/mol+- sigma) con NGN por fuera del nicho del ligando. El volumen de Van der Waals de NGN correspondería al de las interacciones ESR-Correpresor de ESR y AHR-AIP.

Estas observaciones se contraponen a lo referido en bibliografía, pero coinciden con estructuras de NGN unida a MIF observadas por difracción de RX (RSCB PDB). Queda por determinar si NGN compite con Correpresor de ESR y con AIP por sus respectivos sitios de unión y si los complejos NGN-XR tienen diferente afinidad por los ligandos naturales para elaborar alguna hipótesis mecanística rigurosa, lo que requiere mayor potencia computacional.