Investigación traslacional en salud humana pediátrica: Enfermedades metabólicas poco frecuentes debidas a Desórdenes Congénitos de la Glicosilación en Argentina

Resumen

Este trabajo representa dos décadas de esfuerzo multidisciplinario e interinstitucional en investigación asociada al diagnóstico de patologías metabólicas hereditarias con presentación clínica multisistémica conocidas como Desórdenes Congénitos de la Glicosilación (CDG). Herramientas innovadoras como la secuenciación masiva, junto a la interacción disciplinaria, posibilitan el desarrollo de protocolos de investigación traslacional y el diagnóstico preciso de estas patologías. La glicosilación proteica es un proceso postraduccional responsable de la formación de numerosos glicoconjugados. La alteración en esta vía metabólica  puede resultar en una hipoglicosilación multisistémica y manifestaciones clínicas severas en las primeras etapas de la vida. Los objetivos del presente trabajo fueron: a) Comunicar el algoritmo multidisciplinario necesario para diagnosticar CDG y b) Presentar la cohorte de pacientes Argentinos (ARG-CDG).

Se incluyeron en este estudio pacientes con sospecha clínica de CDG. Se analizó transferrina sérica como biomarcador ya que permite observar un patrón alterado de glicanos mediante  isoelectroenfoque y/o electroforesis capilar. Estudios de bioanalítica de precisión son necesarios, como cromatografía líquida de alta resolución-espectrometría de masas (HPLC-MS) junto a la secuenciación de genes ya sea exoma (WES) o genoma (WGS). 

Entre los pacientes con diagnóstico de CDG (n: 15), el 80% se determinaron por secuenciación masiva (8 WES y 4 WGS). La clase más frecuente de CDG (PMM2-CDG) fue la mayormente detectada en Argentina  (46%). Observamos clases de CDG poco frecuentes a nivel mundial: ALG2-CDG (n: 2), ALG1-CDG (n: 1), ATP6AP2-CDG (n: 1), SLC39A8-CDG (n: 1), MAN1B1-CDG (n: 1), CCDC115-CDG (n: 1) y ALG13/PIGN-CDG en estudio. Estos resultados destacan la importancia del diagnóstico genético temprano, el conocimiento de nuevos genes y el estudio de variantes de significado incierto (VUS), actualmente en modelos celulares (661W y HEK293). 

La investigación en medicina traslacional proporcionó respuestas tempranas y eficaces. Sigue siendo un desafío involucrar profesionales de múltiples especialidades clínicas con el objetivo de detectar y diagnosticar CDG. Conjuntamente, incorporar el trabajo en red que promueve la participación de las familias. Este trabajo propone una nueva perspectiva sobre un conjunto de patologías de naturaleza metabólica y hereditaria, con presentación multisistémica, poco conocidas a nivel clínico en Argentina.

(CONICET; FONCYT; UCC) Aprobado CIEIS Version1.1-2024.