Defectos del Ciclo de la Urea en Argentina. ¿Enfermedades raras o no diagnosticadas? Experiencia local en su diagnóstico y caracterización

Resumen

Los defectos del ciclo de la urea (DCU) son errores innatos de la desintoxicación del amonio/síntesis de arginina. La gravedad de los DCU es muy variable dependiendo de la mutación específica involucrada en correlación con la función enzimática residual. La incidencia exacta de los DCU en Argentina es desconocida debido a la ausencia de pesquisa neonatal o registro nacional. La mayoría de los pacientes se detectan sintomáticamente, aumentando la  morbi/mortalidad.

El objetivo de este tabajo es presentar una experiencia local en diagnóstico, hallazgos moleculares y monitorización de pacientes con DCU diagnosticados en el Hospital de Niños de Córdoba.

Según los criterios de inclusión se estudiaron 600 pacientes, período 1998-2019. Los métodos bioquímicos incluyeron la determinación de aminoácidos plasmáticos y ácido orótico urinario por HPLC; cuantificación del amonio plasmático por espectrofotometría; el estudio genético consistió en PCR, restricción enzimática o secuenciación directa, SSCP o MLPA.

Se diagnosticaron 49 casos de DCU. La deficiencia de ornitina transcarbamilasa (OTC) fue el DCU más frecuente observado en 26/49 pacientes varones (hemicigos) y mujeres (heterocigotas sintomáticas), con mutaciones privativas del gen OTC. La deficiencia de argininosuccinato sintasa (ASS) fue observada en 19 casos, la mayoría de ellos de un grupo poblacional delimitado de CTLN1 con igual mutación. La deficiencia de argininosuccinato liasa (ASL) se diagnosticó en 4 casos que presentaban cambios “missense” frecuentes a nivel mundial. El 53% de los pacientes presentó inicio neonatal, observándose una evolución crítica luego de una crisis hiperamonémica con una mortalidad global total de 57% (28/49 casos) y una discapacidad del 28% (6/21) entre los sobrevivientes. La tasa de detección promedio en nuestro centro es el 30% de lo esperado por año en Argentina.

La mayoría de los pacientes en nuestra serie mostraron un inicio neonatal severo, con una alta morbi/mortalidad. Se destaca la presencia de un grupo geográfico de alta prevalencia de una mutación puntual en ASS. Este trabajo muestra nuestra experiencia en la caracterización de los DCU y señala que estos defectos no son raros, sino que necesitan herramientas para su identificación, lo que llevará a mejorar los resultados a través del diagnóstico temprano y tratamiento oportuno.