Participación de la senescencia celular en tumores neuroendócrinos hipofisarios humanos

Resumen

La senescencia celular emerge como una respuesta alternativa al estrés, determinada por el arresto estable del ciclo celular en el cual las células permanecen viables y metabólicamente activas. Esta barrera en la tumorigénesis explicaría el crecimiento lento y benignidad de los tumores neuroendócrinos hipofisarios (PitNet). Nos propusimos determinar la contribución de la senescencia, particularmente la activación de la respuesta al estrés oxidativo, en PitNet somatotropos humanos.

Se analizaron muestras de PitNet incluidas en parafina, de pacientes de ambos sexos (n=9) provistas por la Clínica Universitaria Reina Fabiola (REPIS 3974) y Sanatorio Allende (Córdoba). Se dispuso de datos clínicos y de inmunomarcación para hormona de crecimiento (GH) y de Ki-67. La expresión de 8 Hidroxi-deoxiguanosina (8OhdG), marcador de daño oxidativo al ADN y del Factor relacionado al factor nuclear eritroide-2 (Nrf2), indicador de la activación de la respuesta antioxidante, se evaluó mediante inmunohistoquímica. Se seleccionaron aleatoriamente cinco campos (400x) y se contaron un total de 1.000 células por muestra. Datos expresados como porcentaje de células positivas para 8OhdG nuclear respecto al total. La intensidad de Nrf2 citoplasmático se clasificó como débil/fuerte y según su distribución como focal/difusa. Análisis estadístico: test-T (p <0,05) para 8OhdG y Kruskal Wallis (p <0,05) para Nrf2.

En PitNet con valores de ki-67 <3 (n=7) y distribución de GH densamente granulada (menos agresivos), el porcentaje de células positivas para 8OhdG fue 14,3%; mientras que en tumores con ki-67 >3 (n=2) y distribución de GH escasamente granulada (más agresivos) el porcentaje para este marcador fue 9,28% (p >0,05). Asimismo, en el primer grupo, la expresión de Nrf2, fue predominantemente focal y débil; mientras que en segundo grupo se constató una mayor expresión Nrf2, con distribución difusa y fuerte (p >0,05).

Los hallazgos obtenidos permiten sugerir que, en PitNet somatotropos, existiría una heterogeneidad en la respuesta al estrés celular. La acumulación de daño oxidativo en el ADN, junto a una menor respuesta antioxidante, constituiría la primera señal para desencadenar la respuesta senescente, explicando posiblemente la menor tasa proliferativa. Igualmente, especulamos que mayores niveles de expresión de Nrf2 contrarrestarían los procesos oxidantes facilitando la proliferación, promoviendo la evolución tumoral.