Ghrelin as a fetal programmer

inter and transgenerational effects on posnatal development and reproduction in mice

Abstract

En estudios previos comprobamos que ghrelina (Ghrl) participa en la programación fetal, ya que la hiperghrelinemia intragestacional aumenta la ganancia de peso posnatal de la crías y, la administración de un antagonista, acelera el desarrollo puberal alterando, sin embargo, la fisiología reproductiva adulta. En este estudio randomizado controlado, analizamos si estos cambios fenotípicos observados en la F1, se repiten también en la F2 (efectos intergeneracionales) y/o F3 (efectos transgeneracionales).

Tratamos durante toda la gestación a hembras de ratón Albino swiss N/NIH (F0; n=5-6hembras/tratamiento) s.c. con 4 nmol/animal/día de Ghrl o 6 nmol/animal/día de un antagonista [Ant:(D-Lys3)GHRP6]. Las hembras controles (C) recibieron el vehículo (ClNa 0,9%). Las crías hembras F1 adultas se aparearon con machos sin tratamiento para dar origen a la F2; igualmente las hembras F2 se aparearon para dar origen a la F3. Los parámetros evaluados en las camadas F2 y F3 fueron: crecimiento y desarrollo físico, maduración neurobiológica, desarrollo puberal y, en la adultez, función reproductiva. Los datos se analizaron con ANOVA (clásico o de medidas repetidas).

El grupo Ant mostró en la F2 y la F3, una disminución significativa en el tamaño de la camada (F2: Ant=13.3±0.8 vs Ghrl=10.3±1.0; F3: Ant=12.4±0.8 vs Ghrl=9.9±0.7, n=10camadas/grupo/generación, p<0,05) y, aunque no se observaron diferencias en el peso al nacimiento, en la adultez estas crías tendieron/fueron más pesadas. Asimismo las crías Ant en la F3 adelantaron la erupción de incisivos inferiores y la apertura de ojos con respecto a C (p<0,05 en días-posnatales 11 y 14 respectivamente). Las crías macho de este mismo grupo adelantaron el descenso testicular (p<0,05 en días-posnatales 17 y 18 vs Ghrl) pero exhibieron, en la adultez, una disminución en la concentración espermática (Ant=13.4±1.7x10⁶/ml vs Ghrl=21.5±1.9x10⁶/ml; n=15machos/grupo, p<0,05). No se detectaron diferencias significativas en el desarrollo general de la F2, ni en la pubertad o función reproductiva de las crías hembras F3.

En conclusión, aunque sutiles, se observan efectos programadores del desbalance intragestacional de Ghrl en la F3 (transgeneracionales). Dado que diversas patologías femeninas (como obesidad o síndrome de ovario poliquístico) cursan con niveles reducidos de Ghrl, los resultados de este estudio podrían tener relevancia clínica.