Interacciones in sílico Naringina- Receptor Humano de Estrógeno

Resumen

Naringina (NGN) es un flavonoide de acción proestrogénica en hueso. Estudios in silico sitúan a NGN en el nicho del ligando del receptor de estrógeno (ESR). Anteriormente expresamos dudas sobre aquellos resultados porque NGN es 1000 veces más soluble que estradiol (EST), lo que supone una barrera termodinámica.  Comunicamos que los deltaG de unión de NGN a ESR son mínimos   -8,32 ± 0,34  (Kcal/mol+- sigma) para NGN por fuera del ESR.  Dado que los efectos farmacológicos están bien documentados, en este trabajo profundizamos  empleando la misma estructura del ESR en la que se informó que NGN ocupa el nicho del ligando, 3ART, y realizamos esnsayos de docking competitivo, NGN vs EST y dinámicas moleculares (MD) con sofware gratuito de uso generalizado (OpenChimera, AutoDock, EADock, CharMM forcefields, Gromacs, NAMD).

EST se localiza con deltaG de -11.3 kcal/mol energético en el mismo sitio que ocupa en el cristal de referencia,  NGN  se une por fuera  a la hélice 12 del ESR con deltaG superior de -8.45 kcal/mol.  Las MD simulando solvente explícito, a 310 K (37°C) y con concentración de NGN superior a lo que puede darse en el citosol de los tejidos tratados, revelaron muy pocas moléculas de NGN a menos de 5 angstrons, y ninguna en el sitio de EST.  En otra serie de ensayos, con solvente explícito y NGN en presencia de ciclohexano (CHX), se pudo observar que NGN ocupa sitios en que excluyen a CHX y que CHX se ubica a 3 angstrons del ESR.

Nuestros resultados son un fuerte argumento a favor de que NGN no ocuparía espontáneamente el sitio de EST debido a su naturaleza más polar (CHX se acerca más al receptor).  Empleando una estructura del receptor más abierta se obtuvieron resultados semejantes. No podemos determinar la causa de la discrepancia con alguna bibliografía. Una explicación podría ser que se hayan simulado docking en el vacío, de tal modo que el alcance de las interacciones de London y las diplo dipolo es diferente a lo que se puede verificar en medio acuoso salino.