ARTÍCULOS ORIGINALES

Variantes en el número de copias y consanguinidad parental elevada en neonatos de altura con anomalías congénitas en Perú

Copy number variation and parental consanguinity elevated in newborns of high altitude with major congenital anomalies in Perú

Variações do Número de Cópias e consangüinidade parental elevada em recém-nascidos de grande altitude com principais anomalias congênitas no Peru

Hugo Hernán Abarca-Barriga^1,2,3,4, Félix Chavesta Velásquez^2,5, Claudia Barletta-Carrillo^2,6, Abel Paucarmayta Tacuri³, Margaret Bazán Hurtado³, Tania Vásquez Loarte⁷, Luis Ordoñez Rondón, Marco Ordoñez Linares^3,8, Andrea Rondon Abuhadba^3,9.

^1- Instituto de Investigación de Ciencias Biomédicas. Universidad Ricardo Palma; Lima-Perú.

^2- Servicio de Genética y Errores Innatos del Metabolismo. Instituto Nacional de Salud del Niño-Breña; Lima-Perú.

^3- Escuela de Medicina Humana. Universidad Nacional de San Antonio Abad de Cusco; Cusco-Perú.

^4- E-mail de contacto: hugo.abarca@urp.edu.pe, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0276-2557

^5- ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4441-9167

^6- ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9982-5368

^7- ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8361-7668

^8- ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7550-5842

^9- ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2927-3515

 

 

Los cambios en el ADN de una persona (genoma) pueden ser de varios tipos; entre ellos existen unos denominados variantes en el número de copias que no se pueden observar al microscopio óptico y se producen por exceso o por falta de material genético. Estos cambios en el genoma y los matrimonios entre parientes se han asociado a defectos de diferentes órganos o sistemas que en la mayoría se observan al nacimiento.

Conceptos clave:

Que se sabe del tema:

La causa de anomalías congénitas en recién nacidos peruanos aún se desconoce, y más aún si nacen en regiones de Perú que carecen de tecnologías de diagnóstico genético.

Que se aporta con el trabajo:

En Cusco se observó que el 70% de los recién nacidos con anomalías congénitas tenían un resultado anormal en el análisis cromosómico por micromatrices, y de estos, en el 48,3% de los casos, los padres eran consanguíneos. Por lo que es de suma importancia, dar a conocer que las uniones consanguíneas son muy frecuentes en nuestro medio, y que el evitar este tipo de práctica podría disminuir el número de neonatos con anomalías congénitas.

 Resumen:

Introducción. Las anomalías congénitas se pueden ocasionar por variantes en el número de copias o variantes homocigotas heredadas de padres consanguineos. Objetivo. Determinar las variantes en el número de copias y el grado de consanguinidad parental en neonatos con: síndromes malformativos o una anomalía congénita mayor asociado a dismorfia facial o hipotonía. Material y métodos. Se realizó el análisis cromosómico por micromatrices a 60 neonatos con anomalías congénitas evaluados en los Hospitales Antonio Lorena y Regional de Cusco.  Resultados. Del total de pacientes estudiados (n=60), el 70% (n=42) tuvo un resultado anómalo; de los cuales en el 14,2% (n=6) de los recién nacidos se encontraron variantes en el número de copias patogénicas o probablemente patogénicas en relación con las anomalías congénitas descritas. En el 48,3% (n=29) de los recién nacidos se encontró regiones de homocigosidad mayores a 0,5% (coeficiente de endogamia superior a 1/64). Por otro lado, entre las CNVs halladas, encontramos cinco variantes de patogenicidad desconocida que no se han descrito anteriormente y podrían estar relacionadas con el fenotipo clínico observado. Conclusiones. Nuestra tasa de detección de las variantes en el número de copias está en relación con los reportes internacionales previos. Sin embargo, el porcentaje de endogamia se encuentra por encima de lo reportado previamente en otras regiones de Sudamérica. Este es el primer reporte en el Perú, y es pionero en Latinoamérica al utilizar el análisis cromosómico por micromatrices en esta cohorte específica de pacientes.

Palabras clave: análisis por micromatrices; variaciones en el número de copias de ADN; recién nacido; anomalías congénitas; consanguinidad.

Abstract:

Introduction. Congenital abnormalities could be caused by copy number variation or homozygous variants inherited of parental consanguineous. Purpose.  To show copy number variants and regions of homozygosity in neonates with malformative syndrome or one congenital anomaly major associated to facial dysmorphia or hypotonia. Methodology. Performed chromosomal microarray analysis (CGH/SNP) to 60 neonates with congenital anomalies born in Hospital Antonio Lorena and Hospital Regional Cusco. Results. 70% of the newborns had an abnormal test (n=42); 48,3% (n=29) patients had with regions of homozygosity above to 0,5% (endogamy coefficient up to 1/64). Pathogenic or likely pathogenic copy number variations with or without region of homozygosity were present in 14,2% (n=6) newborns with congenital abnormalities. We founded five patients with uncertain pathogenic copy number variations that have not been described previously and might correlate with phenotype. Conclusion. We founded a similar frequency of CNV in newborns with congenital abnormalities compared to previous reports. Nonetheless, parental consanguinity was increased compared to other countries of South America.  This is the first report in Peru that showed to CMA as a useful diagnostic method in patients with congenital abnormalities and is pioneer in relation to other countries in Latinoamerica.

Keywords: microarray analysis; DNA copy number variation, infant, newborn; congenital abnormalities; consanguinity.

Resumo:

Introdução. As anomaliascongênitaspodem ser causadas por variantes do número de cópiassãoou variantes homozigóticasherdadas de paisconsanguineos. Objetivo. Determinar as variantes no número de cópias e no grau de consanguinidade parental em neonatos com síndromes de malformaçãoouumaanomaliacongênita importante associada a dismorfia facial ouhipotonia. Material e métodos. A análisecromossômica por microarraysfoi realizada em 60 neonatos comanomaliascongênitasavaliados nos Hospitais Antonio Lorena e Regional de Cusco. Resultados. Do total de pacientes estudados, foi encontrado resultado anormal em 70%, comvariações no número de cópiaspatogênicasouprovavelmentepatogênicasassociadasounão a regiões de homozigosidade relacionadas àsanomaliascongênitas descritas, foi encontrado em 14,2% dos os recém-nascidos e que em 48,3% haviaregiões de homozigosemaior que 0,5% (coeficiente de endogamia maior que 1/64). Por outro lado, encontramos cinco variantes no número de cópias de patogenicidadedesconhecida que nãoforam descritas anteriormente e podem estar relacionadas aofenótipo.

Palavras-chave: análiseemmicrosséries; variações do número de cópias de DNA; recém-nascido; anormalidades congênitas; consanguinidade.

INTRODUCCIÓN

Reportes mundiales estiman que el 1-3% de los recién nacidos presentan una anomalía congénita mayor⁽¹⁾, lo cual está en relación con informes previos en Perú, con valores que fluctúan entre 1,32-2,7%⁽²⁾. Se ha descrito que la altitud es un factor de riesgo de algunos defectos congénitos como defectos cardiacos congénitos, anomalías anorrectales y fisura palatina^(3,4). La Organización Mundial de la Salud (OMS-OPS) (2015), estima que en América, las anomalías congénitas son la segunda causa de muerte en infantes desde los 28 días de vida hasta menores de cinco años, luego de prematuridad, asfixia y sepsis⁽¹⁾. A la fecha, según la tecnología en los estudios moleculares, se ha observado que la etiología genética de las anomalías congénitas corresponden a un 68%, donde el estudio exómico encuentra variantes genéticas relacionadas a la condición en un 51%⁽⁵⁾, observándose que las variantes en el número de copias ocurren en el 6-17%^(5-7). La consanguinidad parental declarada en neonatos con anomalías congénitas es muy variable según las poblaciones estudiadas siendo entre el 1,21-7%^(8,9). Sin embargo la consanguinidad parental no declarada se observa aproximadamente en el 3,46% de pacientes con retraso del desarrollo psicomotor⁽¹⁰⁾.

En Perú, los servicios de genética se concentran en la capital, Lima, haciendo por lo tanto difícil el acceso a pacientes con anomalías congénitas que nacen en otras regiones del territorio peruano; a diferencia de otros países de Latinoamérica o Europa donde la distribución es menos desigual. Este panorama se agrava por la escasa implementación de nuevas tecnologías en el diagnóstico genético y una deficiente red de servicios de telemedicina, provocando así la ausencia de programas de base poblacional,  políticas explícitas para la prevención y asistencia de los defectos o anomalías congénitas^(11–14). Específicamente en la asistencia a través de telemedicina se pudo observar que  el 66% de los síndromes pueden ser filiados (un 70% de ellos por los rasgos clínicos y un 30% por confirmación genética) y el restante 34% no es posible converger en ningún síndrome conocido⁽¹⁵⁾.

El análisis cromosómico por micromatrices o CMA (del inglés chromosomalmicroarrayanalysis) permite detectar variantes en el número de copias o CNVs (del inglés copynumbervariation) las cuales se definen como segmentos de ADN igual o mayor a 1 Kpb; además también tiene la posibilidad de poder describir regiones en homocigosidad o ROH (Regions of homozygosity), el cual se utiliza para evaluar disomíasuniparentales y consanguinidad parental⁽¹⁰⁾.

El propósito de este reporte fue evaluar al CMA, como una herramienta diagnóstica, para explorar la tasa de recién nacidos con variantes en el número de copias patogénicas o probablemente patogénicas y determinar el coeficiente de consanguinidad basado en regiones de homocigosidad en neonatos en una altitud de 3 399 m.s.n.m. (Cusco) con más de dos anomalías congénitas mayores o una anomalía congénita mayor asociada con dismorfia facial o hipotonía.

MATERIALES Y MÉTODOS

El presente trabajo fue de tipo descriptivo y transversal, preservando la privacidad y confidencialidad de los datos clínicos y genómicos de los sujetos de investigación y sus respectivas familias, de acuerdo con los lineamientos de las buenas prácticas clínicas y de ética. Previamente se administró un consentimiento informado a los padres para poder obtener los datos clínicos y la muestra de sangre, el cual contó además con el correspondiente asesoramiento genético pre y posprueba.

La muestra se calculó según la fórmula n=[(N)(z²)(p)(q)]/[(N-1)(E2)+(z²)(p)(q)], donde p=3%, N=20 024 (nacimientos en la Región Cusco), E=4% y z=97%, determinando que n=86. Ajustando la muestra se revisaron los datos consignados en las historias clínicas de 87 pacientes que cumplieron con los criterios diagnósticos de síndrome malformativo (dos o más anomalías congénitas mayores) o una anomalía mayor asociada a hipotonía o dismorfia facial que nacieron en los Hospitales Regional y Hospital Antonio Lorena de Cusco entre diciembre de 2017 y noviembre del 2018. Ambos hospitales están ubicados a 3 399 m.s.n.m y son centros de referencia regional que pertenecen al Ministerio de Salud y atienden al 83,1% de la población regional. Se realizaron evaluaciones clínicas a través de una teleconsulta con el Instituto Nacional de Salud del Niño (Lima), y se excluyó a 27 neonatos con diagnóstico clínico de padecer una enfermedad monogénica o de una aneuploidía.

Para la recopilación de datos clínicos (antropometría, antecedentes, anomalías congénitas) y demográficos del paciente y su familia (edad, sexo, lugar de procedencia) se utilizó un cuestionario estructurado, codificando y encriptando los datos de identificación de los pacientes. Este cuestionario, nos sirvió para excluir a aquellos pacientes que tuvieron el antecedente materno de exposición a algún teratógeno.

El análisis cromosómico por micromatrices se realizó con una muestra de sangre periférica, de la cual se extrajo el ADN genómico (250ng), el cual fue amplificado, etiquetado e hibridado usando el protocolo GeneChipCytoScan 750K Array (Affymetrix, USA) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La prueba incluye 550 000 marcadores no polimórficos y 200 436 marcadores SNP (del inglés single nucleotidepolymorphism). Las micromatrices fueron escaneadas y luego analizadas mediante el programa informático ChromosomeAnalysis Suite (ChAS) (Affymetrix, USA) utilizando el genoma de referencia GRCh37. Las ganancias o pérdidas son consideradas cuando comprometen al menos 50/25 marcadores respectivamente. Las regiones de homocigosidad (ROH) comprometen una longitud de al menos 5 Mb (Thermo Fisher Sc Inc, 2017).

Las variantes en el número de copias o CNVs fueron comparadas con las bases de datos genómicas: Database of ChromosomalImbalance, Phenotype in HumansusingEnsembleResources (DECIPHER) (www.deciphergenomics.org) y de University of California, Santa Cruz (UCSC) (www.genome.ucsc.edu). Las CNVs encontradas se clasificaron en patogénicas, probablemente patogénicas, de significado incierto, probablemente benignas y benignas⁽¹⁶⁾. Los resultados del CMA se clasificaron como resultados anómalos si el análisis demostraba CNVs patogénicas o probablemente patogénicas; o aquellos que presentaban al menos una región cromosómica con un ROH mayor a 10 Mpb o si el total de ROHs de las regiones autosómicas era mayor a 0,5%⁽¹⁰⁾. Por lo tanto, se determinó la frecuencia de los resultados anómalos del CMA y la frecuencia de las anomalías congénitas y se comparó con estudios previos. El análisis estadístico se realizó sobre las de frecuencias y porcentajes, mediante el cálculo de Chi cuadrado y OR (odds ratio) utilizando el programa de Microsoft Excel®.

RESULTADOS

Desde diciembre de 2017 hasta noviembre de 2018, el número de nacimientos en la ciudad de Cusco fue de aproximadamente diez mil, cuyas atenciones se realizaron principalmente en el Hospital Antonio Lorena (3 195 recién nacidos vivos -RNV-), Hospital Regional de Cusco (4 218 RNV)

El número de pacientes con anomalías congénitas (AC) que presentaron los criterios de inclusión fueron de 87 (11,7/ 1 000 RNV), y se excluyó a 27 recién nacidos para realizar el CMA porque tenían diagnóstico clínico de una aneuploidía (n=19) o una enfermedad monogénica (n=8) (Figura 1). Las tres anomalías congénitas más frecuentes fue: defecto cardiaco (n=32; 53%), atresia ano-rectal (n=5; 8,3%) y fisura palatina (n=5; 8,3%) (Tabla 1).

Figura N° 1.Criterios de inclusión y exclusión de recién nacidos con anomalías congénitas que se les realizó el análisis cromosómico por micromatrices.

La edad gestacional media fue de 37,21 semanas; el promedio del peso, la talla y perímetro cefálico al nacer fue de 2 738,9 g; 46,47 cm y 32,5 cm respectivamente. El 55,8% fueron de sexo femenino. La mediana de la edad materna y la edad paterna fue de 29 años (RIC=10) y 32,5 años (RIC=9,25), respectivamente. Por otro lado, observamos que en los recién nacidos sin anomalías congénitas la mediana de edad materna fue de 29 años (RIC=9) y la edad paterna fue de 32,5 años (RIC=12). En aquellos pacientes con variantes patogénicas, la mediana de la edad materna y paterna fue de 31 (RIC=29) y 29 (RIC=22) años.  En relación con factores de riesgo según la edad parental, se encontró que la edad paterna mayor a 35 años tiene mayor riesgo de aparición de anomalías congénitas (OR=2,82; IC=1,15-6,98; 95%), contrariamente, la edad materna mayor a 35 años no muestra riesgo significativo (OR=0,88; IC=0,38-2,09; 95%).

En 17 familias se declaró consanguinidad parental, no definiendo el coeficiente de endogamia (F) o grado de parentesco.

En relación con el CMA, el número de muestras analizadas fue de 60, de los cuales en 42 neonatos encontramos resultados anómalos, definidas como CNVs patogénicas o probablemente patogénicas, ROH mayor a 0,5% en los cromosomas autosómicos o ROH mayor a 10 Mb en un cromosoma (Figura 2).

Figura N° 2.Proporciones de neonatos con anomalías congénitas con CNV patogénicas o probablemente patogénicas, ROH mayor a 0,5% o un segmento cromosómico con un ROH mayor a 10 Mb.

ROH=Regiones de hocigosidad. CMA=análisis cromosómico por micromatrices.

El porcentaje de las regiones con homocigosidad (ROH) tuvo una mediana de 0,63% (min=0 y max=25,9%). El número de personas con ROH mayor a 0,5% fue de 35 pacientes, dos de los cuales tenían un coeficiente de endogamia (F) de ¼ (grado de relación de primer grado), dos recién nacidos tenían un F de 1/32 (relación de cuarto grado) y 31 mostraron un F de 1/64 (relación de quinto grado).

Los pacientes con uno o más cromosomas con ROH mayor a 10 Mb en un cromosoma que podría interpretarse como una posible disomíauniparental (DUP) fueron 9 (13,64%), de los cuales en 8 pacientes se encontró en el cromosoma X, y en un paciente en el cromosoma 2 y 3. Es importante resaltar que además de observar estas posibles DUP, en ocho de ellos el ROH fue mayor a 0,5%.

El número total de CNVs de cualquiera de las clases fue de 159, con un tamaño que tenía una media de 193 kb (entre 15 y 77 878 Kb). Las CNVs benignas y probablemente benignas fueron 30, y las clasificadas de significado incierto fueron de 106, de los cuales siete podrían ser reclasificadas como probablemente patogénicas, ya sea por su tamaño o contenido génico (Tabla 3).

En relación con las CNVs patogénicas o probablemente patogénicas se encontró en 12 pacientes (20%) (Tabla 2), de los cuales en 8 (14,2%) de los neonatos se correlacionó con las anomalías congénitas descritas, y cuatro fueron hallazgos incidentales que no se relacionaron al fenotipo.

DISCUSIÓN

La tasa de RN con síndrome malformativo o la presencia de dos o más anomalías congénitas mayores en Cusco es de 11,7/1 000 RNV, mientras que reportes previos en Perú mostraron la frecuencia de una o más anomalías congénitas entre 13,5-27,14/ 1 000 RNV⁽¹⁾.

Con relación a la edad parental, se ha encontrado que la edad del padre mayor a 35 años tiene un alto riesgo de anomalías congénitas, afirmando estudios previos.

En el 14% de los casos excluidos de CMA, se realizó el diagnóstico clínico de enfermedades monogénicas a través de la data clínica, fotografías y el uso de programas informáticos (Face2gene, Phenomizer, OMIM), demostrando la importancia de implementar un sistema más eficiente de telegenética en entornos de recursos bajos o centralizados, tal como se reporto en otros estudios (14-16%)^(15,17-18). Además, las pruebas diagnósticas moleculares son de suma importancia para poder tener un mejor y oportuno diagnóstico, los cuales podrían ser manejados a través de un sistema de referencias de muestras a laboratorios de genética⁽⁵⁾.

En este estudio se encontró que el 70% de los neonatos analizados tenían un resultado anómalo en el CMA, aunque el 50% de los pacientes tenían un ROHs mayor a 0,5% o un ROH en un cromosoma mayor a 10 Mb, que estarían relacionadas a condiciones recesivas autosómicas o por disomíasuniparentales, respectivamente; indicándonos que este hallazgo podría tener una relación causal de las anomalías congénitas, no obstante es necesario la utilización de otras pruebas diagnósticas, como los estudios de metilación y de secuenciación masiva⁽⁵⁾. Por ejemplo, en un paciente se observó una probable disomíauniparental en dos regiones: en el cromosoma 1 (q43-q44) y en el cromosoma 3 (p23-p14.3); las cuales podrían estar asociadas a una patología recesiva autosómica o alteraciones en la impronta (Gen RAB1B). En este mismo sentido, la unión consanguínea no declarada con un coeficiente de endogamia (F) mayor a 1/32 fue de 6,66%, el cual se encuentra por encima de lo reportado previamente en Brasil de 3,46%, indicando la un mayor grado de endogamia⁽¹⁰⁾.

El 14,3% de RN con síndrome malformativo presentan CNV patogénica o probablemente patogénica con una correlación directa genotipo-fenotipo (tabla 2), esta frecuencia se encuentra dentro del rango reportado previamente (6-17%)^(5-7). Dentro de estas CNVs, las que son recurrentes o que están codificadas en OMIM, se encuentra el síndrome de deleción del 22q11.2 (MIM a #192430 y 188400), teniendo una incidencia en Cusco de 1/7 418 RNV, el cual estaría por encima de lo reportado previamente ( 1/3 000-6 000 RNV)⁽¹⁹⁾. Otra CNV recurrente que encontramos en este grupo de pacientes es el síndrome de deleción1q21.1(MIM #612474)con una frecuencia de 1,2%, el cual se ubicaría muy superior al 0,013% de reportes previos del grupo de RNV con AC, o incluso si comparamos con el grupo de pacientes con AC asociado a trastornos del neurodesarrollo (0,5%)⁽²⁰⁾. En este mismo sentido, otra CNV clasificada es el síndrome de deleción del 15q11.2 (MIM #615656); sin embargo, en este paciente la correlación genotipo-fenotipo es parcial (dismorfia facial), no asociándose en estudios previos la presencia de atresia duodenal. Y por último, hubo un recién nacido con una deleción intersticial del brazo corto del cromosoma 3, habiéndose reportado en la literatura alrededor de 16 casos⁽²¹⁾; ésta deleción compromete al gen FOXP1 que provoca el síndrome discapacidad intelectual con trastorno del lenguaje con o sin características de TEA (MIM #613670 ).

Además, hemos encontrado otras variantes (Tabla 2), como la presencia rara y simultánea, no descrita previamente de dos CNVs, una en ganancia en 2p25.3-p22.3 y la otra en pérdida en 8p23.3-p23.2, planteando que el fenotipo observado se debería, entre otras, a la duplicación del gen SOX11 y a la deleción del gen CSMD1^(22-23). Otra combinación poco frecuente de dos CNVs es la ganancia en 6p25.3 y la pérdida en 10q25, donde el fenotipo observado se debería parcialmente a la deleción parcial del gen ATRNL1 el cual está relacionado a discapacidad intelectual, trastorno del espectro autista, y dismorfiascraneofaciales^(24,25). Otra CNV no descrita previamente es la deleción intersticial del cromosoma 9 (p24.2), reportándose que las deleciones del GLIS3 provoca hipotiroidismo congénito y además que este gen está involucrado en el desarrollo embrionario y función de muchos órganos^(26,27). Es importante, resaltar que estas CNVs no sólo se relacionan a las AC, sino que también se asocian a otras características clínicas de aparición posterior como discapacidad intelectual, microcefalia y epilepsia⁽²⁸⁾ o la posibilidad de presentar la enfermedad renal quística medular tipo 1 (MIM #174000), tal como se observó en el paciente que tenía una deleción intersticial de 1q22.

Hemos detectado CNVs que no se correlacionaron con las anomalías congénitas descriptas (hallazgos incidentales), cuyos portadores presentarían condiciones como retraso del desarrollo psicomotor, trastorno del espectro autista, obesidad y neuropatía hereditaria con riesgo a parálisis por presión (MIM #162500)^(29,30). Si bien en este grupo de pacientes tendríamos que ampliar con otras pruebas genómicas con la finalidad de buscar la etiología de las AC, estos resultados nos ayudan a realizar diagnósticos oportunos para poder manejarlos adecuadamente.

Finalmente, en siete pacientes (tabla 3) se encontró CNVs de significado incierto que podríamos reclasificarlas a probablemente patogénicas por el tamaño mayor a 500 kb o por contener más de 10 genes que podrían ser sensibles a dosis (haploinsuficiencia y triplosensibilidad). Dos de estas CNVs contienen genes con un coeficiente de haploinsuficiencia menor al 10% o un coeficiente LOEUF (del inglés Loss of functionobserved/expectedupper bond fraction) menor a 0,268. Es así, que solo el gen TCC28 ha sido involucrado a fisura palatina^(31,32), mientras que el gen ZZZ3 no tiene una relación causal con alguna entidad. Las otras cinco CNVs contienen genes que se desconoce si tienen efecto de dosis (www.dosage.clinicalgenome.org).

Se ha planteado en estudios previos que la altura es un factor de riesgo en la aparición de anomalías congénitas^(3,4); sin embargo, la mayoría de anomalías congénitas tienen frecuencias similares a lo reportado como la malformación ano-rectal, fisura palatina, microtia y las hipospadias. Aparentemente las malformaciones cardíacas tienen una mayor frecuencia en el Cusco si comparamos con las poblaciones de altura, lo cual nos indicaría que existirían otros factores ambientales o genéticos que estaría mostrando esta mayor frecuencia, no obstante, al eliminar aquellos neonatos con CNV patogénicas o probablemente patogénicas la incidencia es muy similar a lo observado en neonatos de altura. Por otro lado, encontramos una frecuencia menor con relación a los recién nacidos de altura de la fisura labio-palatina y la polidactiliapostaxial, estando por lo tanto con una incidencia similar a nivel del mar (Tabla 1).

No se pudo realizar el CMA a los padres porque ninguno presentaba AC alguna, por lo que se asumiría que la mayoría de la CNVs fueron de novo, sin embargo, hubiese sido útil para determinar y clasificar las CNV de significado incierto o proveer datos acerca de la penetrancia.

CONCLUSIÓN

El presente estudio, resalta la importancia de determinar la etiología de las anomalías congénitas con el uso de pruebas moleculares como el CMA, el cual nos sirve para poder predecir el tipo de herencia y el pronóstico para un manejo adecuado. Es así, que en el 48% de los casos se demostró una consanguinidad parental no declarada, indicándonos que probablemente la etiología de las anomalías congénitas en este grupo de pacientes sea debida a entidades recesivas autosómicas, para lo cual es necesario ampliar los estudios con la secuenciación masiva (exómico o genómico) o el CMA con un mayor número de marcadores.

Las CNVs patogénicas o probablemente patogénicas, que tuvieron relación genotipo-fenotipo, fueron de 14,2%, el cual está dentro del rango descrito en estudios anteriores.

El poder plantear el diagnóstico clínico de pacientes con alguna condición monogénica no provocada por CNVs, nos muestra la importancia de implementar servicios con médicos-genetistas o en todo caso desarrollar y/o aprovechar la teleconsulta ya disponibles en nuestro territorio.  Finalmente, recomendamos la implementación de tecnologías de detección de variantes en otros hospitales donde cuentan con servicios de genética, lo que permitiría que los costos de estas pruebas y el tiempo diagnóstico se reduzcan en beneficio de los niños con alteraciones congénitas.

Agradecimientos:

A los padres de los pacientes que permitieron la recolección de los datos personales.

A la Dra. Carmen Ayuso quien ha revisado con aportaciones críticas al presente trabajo.

A la Dra. Anahí Venero Nuñez, por su contribución valiosa en la sintaxis del manuscrito.

Limitaciones de responsabilidad:

La responsabilidad del trabajo es exclusivamente de quienes colaboraron en la elaboración del mismo.

Conflicto de interés:

Ninguno.

Fuentes de apoyo:

La presente investigación se realizó con el financiamiento de la Universidad Nacional de San Antonio Abad de Cusco.

Originalidad:

Este artículo es original y no ha sido enviado para su publicación a otro medio de difusión científica en forma completa ni parcialmente.

Cesión de derechos:

Quienes participaron en la elaboración de este artículo, ceden los derechos de autor a la Universidad Nacional de Córdoba para publicar en la Revista de la Facultad de Ciencias Médicas y realizar las traducciones necesarias al idioma inglés.

Contribución de los autores:

Quienes participaron en la elaboración de este artículo, han trabajado en la concepción del diseño, recolección de la información y elaboración del manuscrito, haciéndose públicamente responsables de su contenido y aprobando su versión final.

Autorización:

Se solicitó consentimiento informado a los padres

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Recibido: 2021-07-27 Aceptado: 2021-10-28

DOI: http://dx.doi.org/10.31053/1853.0605.v79.n2.34538

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