Medición de creatinina y el diagnóstico de compromiso renal en pacientes con amiloidosis

Un estudio de corte transversal en el 2013, en Israel, con todos los pacientes sometidos a una biopsia renal por proteinuria >0,5 g/24h entre el 2001 y 2011 en el centro de Fiebre Mediterránea Familiar (FMF). Fueron 25 pacientes, 15 (60%) con compromiso renal por amiloidosis y 10 (40%) con compromiso renal no amiloide. El objetivo del estudio fue a determinar la frecuencia y los tipos patológicos de enfermedad renal no amiloidótica (NAKD), que se presenta con proteinuria, en FMF. La edad de los pacientes fue de 43 (DS 14) en los pacientes con amiloidosis y de 42 (DS 13) en los que no presentaban amiloidosis. En el grupo con amiloidosis el 53% (8) fueron hombres y en el grupo sin amiloidosis el 80% (8). El estado de la enfermedad renal en el momento de la biopsia renal se evaluó por el grado de proteinuria (24 h), la presencia de sedimento urinario activo (> 5 glóbulos rojos / campo de alta potencia y / o cilindros celulares en el examen microscópico de orina), suero nivel de creatinina y presión arterial. La tasa de filtración glomerular se calculó utilizando la modificación de la dieta en la enfermedad renal o las fórmulas de Cockcroft-Gault y la ESRD se definió como la tasa de filtración glomerular <15 ml / min / 1,73 m2.

El inicio de la proteinuria se determinó mediante el primer análisis de orina que muestra proteínas por encima de 150 mg/24 h. La mediana de creatinina al momento de la biopsia fue de 1,53 (0,9) mg/dl en el grupo con amiloidosis y de 1.31 (DS 0.4), no encontrándose diferencias estadísticamente significativas. (p valor 0.825).³⁶

Calidad Moderada

Un estudio de corte transversal en el 2013, en Estados Unidos, con 474 biopsias renales evaluadas en el Laboratorio de Patología Renal en la Clínica Mayo, Rochester, Minnesota, desde 2007 (que comenzamos a usar (microscopía óptica (LMD/LM) para la tipificación de amiloide) hasta 2011. Fueron 407 pacientes clasificados como AL/AH/AHL, 33 como AA, 13 como ALECT2 y 6 como Afib. Los objetivos de este estudio fueron los siguientes: (1) determinar la frecuencia de diferentes tipos de amiloidosis renal, particularmente AH, AHL, formas hereditarias y ALECT2; (2) determinar la distribución de los depósitos de amiloide renal dentro del riñón y las características renales clínicas del paciente según el tipo; y (3) abordar los desafíos en la tipificación de la amiloidosis renal y determinar el papel y las indicaciones de LMD / MS a este respecto. La mediana de edad fue de 63 años (rango, 11–89) y el 61% (290) eran hombres. Lo valores de creatinina sérica fueron, expresados en mediana y RIQ, considerando a todos los pacientes de 1.3 (0.9–2.3), en AL/AH/AHL de 1.2 (0.9–2.1), AA 2.4 (1.5–3.5), ALECT2 3.1 (2.1–3.6), Afib 4.1 (2.6–6.2).                                                                                                                                                                                                                  La frecuencia de insuficiencia renal fue globalmente del 52%, en AL/AH/AHL del 47%, en AA 81% (IC 95% 64-90), ALECT2 92% (IC95% 66-98), Afib 83% (IC 95% 43-96). La frecuencia de pacientes con creatinina sérica >2 mg/dl fue en el total de pacientes del 31% (IC95% 26-35), 26% (IC95% 21-30) en AL/AH/AHL, en AA del 63% (IC95% 21-44), en ALECT2 del 77% (IC 95% 49-91) y en Afib del 67% (IC 95% 30-90). Todas las comparaciones fueron estadísticamente significativas.³⁷

Calidad Moderada

Un estudio de corte transversal en el 2012, en Japón, con 58 pacientes con diagnóstico de amiloidosis AL que participaron entre enero de 1981 y diciembre del 2009. En todos los pacientes el diagnóstico se basó en la biopsia renal, en donde el depósito de tipo AL se determinó con tinción de rojo Congo bajo microscopía de luz. El objetivo de este estudio fue explorar la correlación del área amiloide en todas las muestras de biopsia renal y los parámetros clínicos. La mediana de edad al momento de la biopsia fue de 62.7 años (DS 12.9, rango 20–87). El 62% (35) de los pacientes fueron hombres. La media y su desvío estándar de los siguientes datos de laboratorio fue: Albúmina(g/dl) 2.5(DS 0.7, rango 1.0–4.4). BUN (mg/dl) 17(DS 8.4, rango 7.2–62.9). Creatinina sérica(mg/dl) 0.9(DS 0.4, rango 0.4–1.9). En el modelo en donde se exploró asociación entre el % de compromiso amiloide en la biopsia con los parámetros de laboratorio, ajustando por sexo y edad, con los únicos parámetros que se encontró asociación fue con la creatinina sérica, y con el filtrado glomerular. Creatinina sérica (mg/dL) 0.22 (IC 95% 0.03–0.40), p valor 0.024, Clearance de creatinina 0.43 (IC95% -16.7–17.5, p valor 0.961, BUN (mg/dL) 1.81(IC95% -2.13–5.75), p valor 0.373, Ácido úrico(mg/dL) 0.12 (IC 95% -0.70–0.94, p valor 0.778, eGFR (ml/min/1.73 m2) -15.2 (IC95% -26.3– -4.2), p valor 0.009, Proteinuria(g/día) -0.17 (IC 95% -1.95–1.61), p valor 0.849.³⁸                                                                                                                                                                                                              

Calidad Moderada

Un estudio de corte transversal en el 2009, en Estados Unidos, de 145 pacientes con amiloidosis AL diagnosticada por biopsia (84 con compromiso renal y 61 sin compromiso), que fueron vistos y enrolados en 3 diferentes estudios en la Clínica Mayo entre febrero de 1993 y diciembre de 1997. El objetivo del estudio fue determinar la historia natural de la amiloidosis AL renal y los resultados después del inicio de la diálisis. La media de edad en el grupo con compromiso fue de 61 años (IIQ 52–67), mientras que en los que no tuvieron compromiso fue de 62 años (IIQ 55–68). EL 62% (52) de los pacientes del grupo con compromiso renal fueron hombres, mientras que en el grupo sin compromiso la frecuencia de hombres fue del 65% (40). No hubo diferencias estadísticamente significativas en los valores de creatinina entre grupos, ni entre los tipos de proteínas monoclonales en los pacientes que presentaron compromiso renal. Creatinina, (media e RIQ) (mg/dL) 1.1 (0.9–2.2) con compromiso renal vs 1.1 (0.9–1.3) sin compromiso, p valor 0.22. Basados en la proteína monoclonal. Todos los pacientes (N = 145). Creatinina, (media, RIQ) (mg/dL) kappa 1.1 (0.9–1.3), lambda 1.1 (0.9–1.3), ninguna 1.5 (1.2–1.6), p valor 0,75. Pacientes con compromiso renal al momento de la presentación (n = 84). Creatinina, (media, RIQ) (mg/dL) kappa 1.0 (0.8–2.6), lambda 1.1 (0.9–2.2), ninguna 1.5 (1.1–1.6), p valor  >0.30..³⁹                                                                                                                                                                                                                       

Calidad Moderada

Un estudio de corte transversal en el 2009, en Turquía, de 15 niños con amiloidosis renal secundaria a fiebre mediterránea familiar. Los objetivos de este estudio fueron comparar el patrón de excreción de proteínas urinarias con los hallazgos morfológicos renales y determinar si el patrón de excreción de proteínas urinarias es un indicador pronóstico de la amiloidosis renal. Los pacientes fueron clasificados en 3 grupos de acuerdo con el grado de injuria tubulointersticial en la biopsia renal: Grupo 1: <25% de compromiso, Grupo 2: 25-50%, y Grupo 3 >50%. La media de edad de los pacientes fue de 12.9 años (rango 9-18), y el 66% (10) pertenecían al género masculino. CrCl (mL/min/1.73 m2) Grupo 1: 98.2 (DS 14.31), Grupo 2 108.25 (DS 21.75), Grupo 3 19.73 (DS 10.29). El clearance de creatinina fue más bajo en el grupo 3, respecto al 1 y 2 (p < 0.05). ⁴⁰)                                                                                                                                                                                                        

Calidad Moderada

Un estudio de corte transversal en el 2017, en Japón, con 116 pacientes, de los cuales 58 tenían diagnóstico de AA reactiva y 58 amiloidosis AL. El objetivo del estudio fue aclarar la correlación entre la cantidad de deposición de amiloide, la distribución de amiloide y los parámetros clínicos en ambas amiloidosis. Los resultados de la comparación entre grupos resultaron ser estadísticamente significativa para la estimación del filtrado glomerular (eGFR), y el clearence de creatinina, pero no para la comparación de creatininemia. eGFR (ml/min/1.73m2) AA 55.4 (48.7–62.1) vs AL68.2 (62.2–74.2) 0.008. Ccr (ml/min/1.73m2) AA 52.3 (43.9–60.7) vs AL 76.8 (68.9–84.6) 0.000. Creatininemia (mg/dl) AA 1.3 (1.0–1.6) vs AL 1.0 (0.8–1.3) 0.163. ⁴¹

Calidad

 Baja

Un estudio de corte transversal en el 2012, en Estados Unidos, de 160 pacientes de la base de datos de biopsia renal de Mayo Clinic, de los cuales presentaban 65 amiloidosis AL, 65 nefropatía por mieloma (CN), 68 enfermedad por depósito de cadenas livianas (LCDD) y 42 necrosis tubular aguda (NTA) en presencia de mieloma múltiple. El objetivo del trabajo fue evaluar la capacidad del porcentaje de excreción de albúmina urinaria (%UAE) para diferenciar la nefropatía por mieloma (CN) de la amiloidosis AL, la LCDD y la NTA. La mediana de edad por grupos fue de: 64 años (Rango 51–83) en NTA, 61 años (Rango 36–82) en AL, 56 años (Rango 38–83) LCDD y 62 años (Rango 29–81) en CN. Creatinina sérica (mg/dl, media e IIQ25’75%) ATN 3.5 (1.7–8.0), AL 1.4 (0.6–7.1), LCDD 2.8 (1.3–10.2), CN 4.9 (1.4–12.5), p valor 0.001 Según distintos niveles de corte de la creatinina sérica(mg/dl):

2.4 mg/dl, sensibilidad 0.99, especificidad 0.70, VPP 0.38, VPN 0.99, ABC 0.82

2.6 mg/dl, sensibilidad 0.91, especificidad 0.72, VPP 0.39, VPN 0.98, ABC 0.81

2.8 mg/dl, sensibilidad 0.84, especificidad 0.77, VPP 0.46, VPN 0.95, ABC 0.79.⁴²

Calidad

 Baja

Un estudio de corte transversal en el 2017, en Italia, con 224 pacientes con diagnóstico reciente de amiloidosis AL en el Centro de Pavía de Investigación y tratamiento en amiloidosis, entre octubre del 2013 y diciembre del 2015.  En donde evaluaron el rendimiento de la razón albúmina urinaria/creatinina (UACR) en el diagnóstico de compromiso renal y su valor predictivo en pacientes con AL. Los pacientes recibieron instrucciones de cómo recolectar la orina de 24 horas que incluía la primera orina del primer mañana de recolección, y la orina de la segunda mañana se utilizó para la medición de UACR. Presentaron compromiso renal utilizando un punto de corte de proteinuria de 24h >0.5gr/24h (predominantemente albúmina) el 64% (IC 95% 57-70) de los pacientes. El estadio renal basado en proteinuria de 24 h (corte 5g/24h) y la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe, corte 50 mL/min/1.73 m2) fue de I en 107(48%) de los casos, II en 84(37%) y III en 33(15%). Las medianas de proteinuria de 24 horas y UACR fueron 1.7g/24 h (RIQ 0.3–6.3g/24h) y 1312 mg/g (RIQ 98–6188 mg/g), respectivamente. La correlación entre proteinuria y AUCR fue de 0.90 (IC 95%: 0.87–0.92). El mejor punto de corte para el diagnóstico de compromiso renal fue 500mg/g, con un área bajo la curva de 0.94 (IC95% 0.90–0.97); Sensibilidad 89%(IC95% 83–94%); especificidad 97% (IC 95% 91–100%).⁴³

Calidad

Muy Baja

Proteinuria de 24 horas y el diagnóstico de compromiso renal en pacientes con amiloidosis

Un estudio de corte transversal en el 2013, en Israel, con todos los pacientes sometidos a una biopsia renal por proteinuria >0,5 g/24h entre el 2001 y 2011 en el centro de Fiebre Mediterránea Familiar (FMF). Fueron 25 pacientes, 15 (60%) con compromiso renal por amiloidosis y 10 (40%) con compromiso renal no amiloide. El objetivo del estudio fue a determinar la frecuencia y los tipos patológicos de enfermedad renal no amiloidótica (NAKD), que se presenta con proteinuria, en FMF. La edad de los pacientes fue de 43 (DS 14) en los pacientes con amiloidosis y de 42 (DS 13) en los que no presentaban amiloidosis. En el grupo con amiloidosis el 53% (8) fueron hombres y en el grupo sin amiloidosis el 80%(8). El estado de la enfermedad renal en el momento de la biopsia renal se evaluó por el grado de proteinuria (24 h), la presencia de sedimento urinario activo (> 5 glóbulos rojos / campo de alta potencia y / o cilindros celulares en el examen microscópico de orina), suero nivel de creatinina y presión arterial. La tasa de filtración glomerular se calculó utilizando la modificación de la dieta en la enfermedad renal o las fórmulas de Cockcroft-Gault y la ESRD se definió como la tasa de filtración glomerular <15 ml / min / 1,73 m2. El inicio de la proteinuria se determinó mediante el primer análisis de orina que muestra proteínas por encima de 150 mg/24 h. El grado de proteinuria al momento de la biopsia, en g/24h fue de 6.45(DS4.3) en el grupo con amiloidosis y de 2.14(DS 1.6) y en rango nefrótico (≥ 3.5 g/24h), 11 y 2 pacientes por grupo, siendo ambas comparaciones estadísticamente significativas (p valor 0,006 y 0,015, respectivamente).³⁶

Calidad Moderada

Un estudio de corte transversal en el 2012, en Japón, con 58 pacientes con diagnóstico de amiloidosis AL que participaron entre enero de 1981 y diciembre del 2009. En todos los pacientes el diagnóstico se basó en la biopsia renal, en donde el depósito de tipo AL se determinó con tinción de rojo Congo bajo 

microscopía de luz. El objetivo de este estudio fue explorar la correlación del área amiloide en todas las muestras de biopsia renal y los parámetros clínicos. La mediana de edad al momento de la biopsia fue de 62.7 años (DS 12.9, rango 20–87). El 62% (35) de los pacientes fueron hombres. La media y su desvío estándar de los siguientes datos de laboratorio fue: Albúmina(g/dl) 2.5(DS 0.7, rango 1.0–4.4), BUN (mg/dl) 17(DS 8.4, rango 7.2–62.9), Creatinina sérica(mg/dl) 0.9(DS 0.4, rango 0.4–1.9). En el modelo en donde se exploró asociación entre el % de compromiso amiloide en la biopsia con los parámetros de laboratorio, ajustando por sexo y edad, con los únicos parámetros que se encontró asociación fue con la creatinina sérica, y con el filtrado glomerular. Creatinina sérica (mg/dL) 0.22(IC 95% 0.03–0.40), p valor 0.024, Clearance de creatinina 0.43(IC95% -16.7–17.5, p valor 0.961, BUN (mg/dL) 1.81(IC95% -2.13–5.75), p valor 0.373, Ácido úrico(mg/dL) 0.12(IC 95% -0.70–0.94, p valor 0.778, eGFR (ml/min/1.73 m2) -15.2(IC95% -26.3– -4.2), p valor 0.009, Proteinuria(g/día) -0.17(IC 95% -1.95–1.61), p valor 0.849.³⁸                                                                                                                                                                                                              

Calidad Moderada

Un estudio de corte transversal en el 2009, en Estados Unidos, de 145 pacientes con amiloidosis AL diagnosticada por biopsia (84 con compromiso renal y 61 sin compromiso), que fueron vistos y enrolados en 3 diferentes estudios  en la Clínica Mayo entre febrero de 1993 y diciembre de 1997. El objetivo del estudio fué determinar la historia natural de la amiloidosis AL renal y los resultados después del inicio de la diálisis. La media de edad en el grupo con compromiso fue de 61 años (IIQ 52–67), mientras  que en los que no tuvieron compromiso fue de 62 años (IIQ 55–68). EL 62%(52) de los pacientes del grupo con compromiso renal fueron hombres, mientras que en el grupo sin compromiso la frecuencia de hombres fue del 65%(40). La albuminemia fué menor en el grupo con compromiso renal.Hubo diferencias estadísticamente significativas en los valores de proteinuria de 24h entre los pacientes que presentaron compromiso renal según  los tipo de proteínas monoclonales. Proteinuria de 24 horas, (media e RIQ) (g/día) 7.0 (4.4–11.7) vs 0.3 (0.1–2. 6). No calculable. Albuminemia, (media e RIQ) (g/dL) 2.17 (0.93–3.93) vs 3.36 (1.77–4.37), p valor <0.001". Basados en la proteína monoclonal. Todos los pacientes (N = 145) Proteinuria de 24 horas, (media e RIQ) (g/día) Kappa 0.73 (0.2–2.4), Lambda 3.61 (0.4–7.8), ninguna 5.68 (0.3–12.2), p-valor 0.001. Pacientes con compromiso renal (n = 84). Proteinuria de 24 horas, (media e RIQ) (g/día) kappa 2.93 (1.1–5.0), Lambda 7.2 (4.8–11.8), ninguna 7.8 (3.8–12.6), p valor 0.04. Basados en la proteína monoclonal: Todos los pacientes (N = 145) Proteinuria de 24 horas, (media e RIQ) (g/día) Kappa 0.73 (0.2–2.4), Lambda 3.61 (0.4–7.8), ninguna 5.68 (0.3–12.2), p-valor 0.001. Pacientes con compromiso renal (n = 84). Proteinuria de 24 horas, (media e RIQ) (g/día)  kappa 2.93 (1.1–5.0), Lambda 7.2 (4.8–11.8) , ninguna 7.8 (3.8–12.6), p valor 0.04.³⁹                                                                                                                                                                                                                       

Calidad Moderada

Un estudio de corte transversal en el 2009, en Turquía, de 15 niños con amiloidosis renal secundaria a fiebre mediterránea familiar. Los objetivos de este estudio fueron comparar el patrón de excreción de proteínas urinarias con los hallazgos morfológicos renales y determinar si el patrón de excreción de proteínas urinarias es un indicador pronóstico de la amiloidosis renal. Los pacientes fueron clasificados en 3 grupos de acuerdo con el grado de injuria tubulointersticial en la biopsia renal: Grupo 1: <25% de compromiso, Grupo 2: 25-50%, y Grupo 3 >50%. La media de edad de los pacientes fue de 12.9 años (rango 9-18), y el 66%(10) pertenecían al género masculino.

U β2M* (mg/L) GRUPO 1 0.16 (DS 0.11), GRUPO 2 1.28 (DS 1.52), GRUPO 3 24.04 (DS 14.86). U RBP* (mg/24 h) GRUPO 1 0.08 (DS 0.05), GRUPO 2 0.30 (DS 0.53), GRUPO 3 48.76(DS 50.81). U NAG (U/L) GRUPO 1 23.04 (DS 18.12), GRUPO 2 26.73 (DS 15.98), GRUPO 3 35.83 (DS 25.10). UEP (mg/m2/24 h) GRUPO 1 1234.6 (DS 820.7), GRUPO 2 2115.75 (DS 1771.93), GRUPO 3 2631.0 (DS 1192.1). UEA (mg/m2/24 h) GRUPO 1 969 (DS 670.89), GRUPO 2 1451.75 (DS 1157.33), GRUPO 3 1769.67 (DS 1076.97). P Alb (g/dL) GRUPO 1 2.72 (DS 1.33), GRUPO 2 1.63 (DS 0.54), GRUPO 3 1.67 (DS 0.41) Lo valores normales de cada parámetro son: U β2M, 0.02–0.25 mg/L; U RBP, 0–0.1 mg/24h; U NAG, 1.5–6.1 U/Tanto la U β2M  como U RBP fueron más elevados en el grupo 3 respecto al 1 y 2, siendo esta diferencia estadísticamente significativa. (p < 0.05). ⁴⁰)          

Calidad Moderada

Un estudio de corte transversal en el 2017, en Japón, con 116 pacientes, de los cuales 58 tenían diagnóstico de AA reactiva y 58 amiloidosis AL. El objetivo del estudio fue aclarar la correlación entre la cantidad de deposición de amiloide, la distribución de amiloide y los parámetros clínicos en ambas amiloidosis. Los resultados de la comparación entre grupos resultaron ser estadísticamente significativa para la estimación del filtrado glomerular (eGFR), y el clearence de creatinina, pero no para la comparación de creatininemia. eGFR (ml/min/1.73m2) AA 55.4 (48.7–62.1) vs AL68.2 (62.2–74.2) 0.008. Ccr (ml/min/1.73m2) AA 52.3 (43.9–60.7) vs AL 76.8 (68.9–84.6) 0.000. Creatininemia (mg/dl) AA 1.3 (1.0–1.6) vs AL 1.0 (0.8–1.3) 0.163. ⁴¹

Calidad

 Baja

Un estudio de corte transversal en el 2012, en Estados Unidos, de 160 pacientes de la base de datos de biopsia renal de Mayo Clinic, de los cuales presentaban 65 amiloidosis AL, 65 nefropatía por mieloma (CN), 68 enfermedad por depósito de cadenas livianas (LCDD) y 42 necrosis tubular aguda (NTA) en presencia de mieloma múltiple. El objetivo del trabajo fue evaluar la capacidad del porcentaje de excreción de albúmina urinaria (%UAE) para diferenciar la nefropatía por mieloma (CN) de la amiloidosis AL, la LCDD y la NTA. La mediana de edad por grupos fue de: 64 años (Rango 51–83) en NTA, 61 años (Rango 36–82) en AL, 56 años (Rango 38–83) LCDD y 62 años (Rango 29–81) en CN. %UAE ATN 25(8–62), AL 70(5–81), LCDD 55(7–78), CN 7(2–26) p valor 0.001. Según %UAE: 22%, sensibilidad 0.98, especificidad 0.94, VPP 0.78, VPN 0.99 ABC 0.9; 25%, sensibilidad 0.98, especificidad 0.94, VPP 0.75, VPN 0.99, ABC 0.98; 27%, sensibilidad 1.0, especificidad 0.92, VPP 0.71, VPN 1.0, ABC 0.96. Proteinuria (g/d) ATN 1.2 (0.1–12.2), AL 5.8 (0.7–70.3), LCDD 2.5 (0.1–10.1), CN 2.0 (0.1–19.7), p valor 0.001                                                                                                  

Según proteinuria (g/d): 3.0 g/d, sensibilidad 0.72, especificidad 0.70, VPP 0.32, VPN 0.93, ABC 0.71; 4.0 g/d, sensibilidad 0.81, especificidad  0.64, VPP 0.31, VPN 0.95, ABC 0.73; 5.0 g/d, sensibilidad  0.88, especificidad 0.52, VPP 0.27, VPN 0.96, ABC 0.70. M-spike Urinario (g/d) ATN 0.26 (0.02–1.2), AL 0.34 (0.02–2.5), LCDD 0.76 (0.0–2.7), CN 1.0 (0.05–17.9), p valor 0.01. M-spike Urinario (g/d): 0.02 g/d, sensibilidad 0.98, especificidad 0.80, VPP 0.49, VPN 0.99, ABC 0.85; 0.05 g/d, sensibilidad  0.95, especificidad  0.81, VPP 0.49, VPN 0.99, ABC 0.87; 0.1 g/d, sensibilidad 0.93, especificidad 0.82, VPP 0.50, VPN 0.98, ABC 0.87. Albumina sérica (g/dl) ATN 3.9 (2.6–4.6), AL 2.2 (0.8–3.5), LCDD 3.3 (2.2–4), CN 3.1 (2.1–4.9), p valor 0.001. Serum albumin (g/dl): 2.6 g/dl, sensibilidad 0.88, especificidad 0.56, VPP 0.31, VPN 0.91, ABC 0.71; 2.7 g/d, sensibilidad 0.86, especificidad 0.64, VPP 0.32, VPN 0.96, ABC 0.75; 2.9 g/d, sensibilidad 0.74, especificidad  0.72, VPP 0.50, VPN 0.93, ABC 0.73. ⁴²)                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            

Calidad

 Baja

Un estudio de corte transversal en el 2017, en Italia, con 224 pacientes con diagnóstico reciente de amiloidosis AL en el Centro de Pavía de Investigación y tratamiento en amiloidosis, entre octubre del 2013 y diciembre del 2015.  En donde evaluaron el rendimiento de la razón albúmina urinaria/creatinina (UACR) en el diagnóstico de compromiso renal y su valor predictivo en pacientes con AL. Los pacientes recibieron instrucciones de cómo recolectar la orina de 24 horas que incluía la primera orina de la primer mañana de recolección, y la orina de la segunda mañana se utilizó para la medición de UACR. Presentaron compromiso renal utilizando un punto de corte de proteinuria de 24h >0.5gr/24h (predominantemente albúmina) el 64% (IC 95% 57-70) de los pacientes. El estadío renal basado en proteinuria de 24 h (corte 5g/24h) y la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe, corte 50 mL/min/1.73 m2) fue de I en 107(48%) de los casos, II en 84(37%) y III en 33(15%). Las medianas de proteinuria de 24 horas y UACR fueron 1.7g/24 h (RIQ 0.3–6.3g/24h) y 1312 mg/g (RIQ 98–6188 mg/g), respectivamente. La correlación entre proteinuria y AUCR fue de 0.90 (IC 95%: 0.87–0.92). El mejor punto de corte para el diagnóstico de compromiso renal fue 500mg/g, con un área bajo la curva de 0.94 (IC95% 0.90–0.97); Sensibilidad 89%(IC95% 83–94%); especificidad 97% (IC 95% 91–100%).⁴³

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Biopsia de piel con tinción para fibra fina para el diagnóstico de neuropatía periférica en pacientes con diagnóstico genético de amiloidosis TTR o sospecha de neuropatía autonómica por amiloidosis

Un estudio de cohorte en el 2019, en México, con 32 pacientes con mutaciones no Val30Met, con síntomas sensitivos de reciente inicio, sin compromiso motor y con una biopsia de piel con tinción para fibras finas. El objetivo fue evaluar la correlación entre escalas de neuropatía y test electrofisiológicos con la biopsia de fibra fina para detectar patología de fibra fina. Las escalas utilizadas fueron Utah Early Neuropathic Scale (UENS), Neuropathic Score NTSS-6, Quantitative Sensory Testing (QST) y Electrochemical skin conductance (ESC). La mediana de edad fue de media 33 años (Rango 20-59) y el 13% perteneció al género masculino. La densidad fibras finas se correlacionó en forma débil positiva con el empeoramiento de los síntomas neuropáticos evaluados con el puntaje neuropático NTSS-6 (r 0.23) y con un examen físico de fibra pequeña evaluado con el UENS (r 0.45) y un examen de fibra grande usando el puntaje NIS (r 0.34) en forma débil-moderada y positiva.⁴⁴

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Estudios de conducción nerviosa evaluando fibras motoras y sensitivas y el diagnóstico de neuropatía de fibras gruesas en pacientes con diagnóstico o sospecha de amiloidosis. 

Un estudio de cohorte en el 2017, en Francia, con de 21 pacientes caucásicos, incluidos 7 portadores asintomáticos (grupo 1), 7 pacientes con TTR-FAP leve a moderada (grupo 2) y 7 pacientes con TTR-FAP avanzada a grave (grupo 3). El objetivo fue medir la inervación autonómica en los pies de pacientes con polineuropatía familiar por amiloidosis.

La mediana de edad de los grupos fue de 48 años (DS 1.8), 58 (DS 8.5) y de 72 (DS 8.7). Las edades fueron diferentes, y esta diferencia fue estadísticamente significativa entre grupos. No hubo diferencias entre los grupos en el EMLA test (Los aspectos vasomotores se exploraron visualizando la vasoconstricción local producida por la aplicación cutánea de una mezcla eutéctica de anestésicos locales), ni en el aspectos vasomotores con flujometría láser Doppler (LDF).Se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre grupos en los siguientes tests (todas las comparaciones de grupos presentaron una p<0,01):⁴⁵

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Un estudio de cohorte en el 2013, en Portugal, con 96 personas en Portugal, de 63 pacientes con variante de TTR Val30Met (32 asintomáticos y 31 síntomas con menos de 6 meses de inicio de los síntomas) y 33 controles sanos. El objetivo fue estudiar el potencial de acción sensitivo, los potenciales evocados somato sensitivos y la respuesta simpática cutánea. la media de edad en el grupo asintomático fue de 43.1(DS 12,7), en sintomáticos de 37.1(DS 9,7) y de 35,1(DS 9) en los controles. Respecto a la frecuencia de hombres en cada grupo, fue de 12,3%, 8,1% y 7,3%, respectivamente. Con respecto a los resultados no hubo diferencia entre los 3 grupos. Para latencia, amplitud y velocidad de conducción (p valor de 0.4; 0.2 y 0.02, respectivamente, siendo considerada una p significativa de 0.017). Se observó una diferencia significativa en la amplitud de los pacientes sintomáticos de reciente inicio comparado con el grupo control (p <0.001), pero no se vieron diferencias entre el grupo control y los pacientes asintomáticos. En cuanto a la latencia, se observó diferencia significativa en la onda N2 entre los pacientes sintomáticos de reciente inicio y el grupo control (p 0.006), no habiéndose encontrado diferencia entre el grupo control y pacientes asintomáticos. ⁴⁶

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Un estudio de cohorte en el 2009, en Estados Unidos, de 36 pacientes con biopsia amiloide y evidencia de polineuropatía con mutación en TTR o antecedentes familiares y ausencia de proteína monoclonal. El objetivo fue evaluar las velocidades de conducción, el Quantitative Autonomic Tests y QST en esta población. La edad de los pacientes al inicio de los síntomas fue de 53 años (Rango 18-75), y el 86% correspondieron a pacientes de género masculinos. La velocidad de conducción fue anormal en el 81%, observando polineuropatía axonal longitud dependiente. En los Quantitative Autonomic Tests, la disfunción simpática posganglionar anormal se encontró en el 74%, y el patrón típico dependía de la longitud en 18 pacientes (47%), seguido de afectación difusa y desigual en 5 pacientes (13%). HRdb fue anormal en 25 (69%). 13 pacientes (36%) tenían hipotensión ortostática. La mediana del CASS total (Puntuación de gravedad autónoma compuesta) fue de 7 (rango 0-10), que es un indicador de afectación grave de la función autónoma. En el QST en el pie, el valor del porcentaje medio de cada uno de los VDT, CDT y HP 5.0 fue el percentil 95, lo que indica una pérdida sensorial severa de modalidad pan.⁴⁷

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 QST para el diagnóstico de neuropatía periférica en paciente con sospecha de compromiso de neuropatía sensitiva amiloidótica o ATTR confirmada con síntomas

Un ensayo clínico multicéntrico internacional en el 2017, en donde participaron Estados Unidos, Brasil, Portugal, Francia, Inglaterra e Italia, con 100 pacientes. El objetivo fue evaluar la correlación entre mNIS+7Ionis y los diferentes test electrofisiológicos con los signos y síntomas. La mediana de edad fue de 65 años (Rango 27-81), perteneciendo 24 pacientes al género masculino. Encontraron correlación significativa entre signo/síntoma y los siguientes test electrofisiológicos: extensor de los dedos y dorsiflexión del tobillo con CMAP peroneo común, flexores del pie y flexor plantar del tobillo con CMAP del tibial posterior, abductores de los dedos con CMAP cubital, touch pressure (toe) con QST presion, pin prick toe y QST heat pain. No hubo correlación significativa entre clinical testing of touch-pressure or pin prick sensation and quantitative sensation tests of hands. Las correlaciones más fuertes ocurrieron entre mNIS+7Ionis y las puntuaciones de discapacidad y salud. Casi igual de fuertes fueron las correlaciones para el total de NIS o del puntaje de debilidad (NIS-W) y los puntajes de discapacidad y salud.⁴⁸

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Un estudio de cohorte en el 2017, en Francia, con de 21 pacientes caucásicos, incluidos 7 portadores asintomáticos (grupo 1), 7 pacientes con TTR-FAP leve a moderada (grupo 2) y 7 pacientes con TTR-FAP avanzada a grave (grupo 3). El objetivo fue medir la inervación autonómica en los pies de pacientes con polineuropatía familiar por amiloidosis.

La mediana de edad de los grupos fue de 48 años (DS 1.8), 58 (DS 8.5) y de 72 (DS 8.7). Las edades fueron diferentes, y esta diferencia fue estadísticamente significativa entre grupos. No hubo diferencias entre los grupos en el EMLA test (Los aspectos vasomotores se exploraron visualizando la vasoconstricción local producida por la aplicación cutánea de una mezcla eutéctica de anestésicos locales), ni en el aspectos vasomotores con flujometría láser Doppler (LDF).Se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre grupos en los siguientes tests (todas las comparaciones de grupos presentaron una p<0,01):⁴⁵

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Un estudio de cohorte en el 2009, en Estados Unidos, de 36 pacientes con biopsia amiloide y evidencia de polineuropatía con mutación en TTR o antecedentes familiares y ausencia de proteína monoclonal. El objetivo fue evaluar las velocidades de conducción, el Quantitative Autonomic Tests y QST en esta población.La edad de los pacientes al inicio de los síntomas fue de 53 años (Rango 18-75), y el 86% correspondieron a pacientes de género masculinos. La velocidad de conducción fue anormal en el 81%, observando polineuropatía axonal longitud dependiente. En los Quantitative Autonomic Tests, la disfunción simpática posganglionar anormal se encontró en el 74%, y el patrón típico dependía de la longitud en 18 pacientes (47%), seguido de afectación difusa y desigual en 5 pacientes (13%). HRdb fue anormal en 25 (69%). 13 pacientes (36%) tenían hipotensión ortostática. La mediana del CASS total (Puntuación de gravedad autónoma compuesta) fue de 7 (rango 0-10), que es un indicador de afectación grave de la función autónoma. En el QST en el pie, el valor del porcentaje medio de cada uno de los VDT, CDT y HP 5.0 fue el percentil 95, lo que indica una pérdida sensorial severa de modalidad pan.⁴⁷

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Sudoscan y diagnóstico precoz de neuropatía autonómica periférica (incluso en asintomático) en pacientes con sospecha de neuropatía autonómica por amiloidosis

En una RS 2019 donde se analizaron marcadores sustitutos alternativos de la función autonómica para comprender la prevalencia y el resultado de la disfunción autonómica. Resultados Los pacientes con enfermedad de inicio temprano mostraron disfunción autonómica más distintivamente que aquellos con enfermedad de inicio tardío. El estado nutricional y algunos ítems autónomos en los cuestionarios de calidad de vida se usaron para evaluar la progresión indirecta de la disfunción autonómica. Los síntomas gastrointestinales y la hipotensión ortostática se evidenciaron antes que las complicaciones urogenitales. Una vez que los síntomas estuvieron presentes, su evolución fue equivalente a la progresión del deterioro de la neuropatía motora y sensorial.⁴⁹

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Un estudio de cohorte en el 2018, en Francia, con 126 pacientes (21 asintomáticos, 30 paucisintomáticos, 37 síntomas moderados y 38 enfermedad avanzada). El objetivo fue evaluar la conductancia electromecánica de la piel (ESC) medida con sudoscan. La media de edad fue de 59 años (Rango 25-81). Pertenecieron al género masculino un 58% (74). La medición de ESC detectó anormalidades en el 24% de los pacientes clínicamente asintomáticos, el 40% de los pacientes paucisintomáticos, el 65% de los pacientes con TTR-FAP moderada y el 92% de los pacientes con TTR-FAP avanzada. La sensibilidad se redujo en las extremidades superiores e inferiores en 3/21 pacientes clínicamente asintomáticos, 4/30 pacientes paucisintomáticos, 14/37 pacientes con TTR-FAP moderada y 28/38 pacientes con TTR-FAP avanzada. Además, la ESC se redujo en las extremidades superiores o inferiores en 2/21 pacientes clínicamente asintomáticos, 8/30 pacientes paucisintomáticos, 10/37 pacientes con TTR-FAP moderada y 7/38 pacientes con TTR-FAP avanzada.

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Un estudio de casos y controles en el 2016, en Portugal, con 170 pacientes (21.8% controles, 40.6% pacientes asintomáticos y 37.6% pacientes sintomáticos con TTR-FAP). El objetivo fue evaluar la capacidad del sudoescan para discriminar entre pacientes sanos y enfermos. La media de edad fue de 39.6 años (DS 11.6) en controles, de 40.6 años (DS 12.8) en asintomáticos y 44 años (DS 12.4) en sintomáticos. Pertenecieron al género masculino 11 (29.7%), 22 (31.9%) y 26 (40.6%), en los grupos control, sintomáticos y asintomáticos, respectivamente.      

En cuanto al rendimiento de la práctica a nivel de los pies se encontró diferencia significativa entre controles y pacientes sintomáticos (79.70 vs. 50.17 p < 0.001) y entre pacientes sintomáticos y asintomáticos (76.58 vs. 50.17 p< 0.001). A nivel de las manos también se encontraron diferencias (70.00 vs. 62.08 p 0.031 y 72.23 vs. 62.08 p0.003, respectivamente). Pero no hubo diferencias significativas entre el grupo control y pacientes asintomáticos. Por otra parte, se observó una asociación positiva entre valor de sudoscan y disfunción autonómica (OR = 0.94; 95% CI, 0.92-0.96; p < 0.001). Respecto al SNAP sural se observó diferencia significativa entre pacientes sintomáticos y asintomáticos con mutación (F2,128 = 32.06, p < 0.001, η2=0.33). En el análisis post hoc los pacientes con queja autonómica mostraron menor amplitud del SNAP (p < 0.001). En cuanto a la respuesta simpática cutánea se observó diferencia significativa entre pacientes sintomáticos y asintomáticos con mutación (χ22,124 = 26.46, p < 0.001, η2= 0.21).⁵⁰

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Un estudio de cohorte en el 2015, en Taiwan, evaluaron biopsias de piel en la pierna distal de pacientes con PAF. La inervación sudomotora se tiñó con 2 marcadores: producto génico de proteína 9.5 (PGP 9.5), un marcador neuronal general y péptido intestinal vasoactivo (VIP), un marcador funcional del nervio sudomotor, seguido de cuantificación de acuerdo con el índice de inervación de glándulas sudoríparas (SGII) para PGP 9.5 (SGIIPGP 9.5) y VIP (SGIIVIP). Este estudio documentó la evidencia patológica de denervación sudomotora en la PAF. SGIIPGP 9.5 se correlacionó funcionalmente con síntomas autónomos, pruebas autónomas, estado de deambulación y progresión de la discapacidad. Hubo 28 pacientes (25 hombres) con transtiretina Ala97Ser y neuropatía incapacitante de inicio tardío (59.966.0 años). Los síntomas autónomos estaban presentes en 22 pacientes (78,6%) en el momento de la biopsia de piel. El SGIIPGP 9.5 y el SGIIVIP de los pacientes con PAF fueron significativamente más bajos que los de los controles pareados por edad y género. La reducción de SGIIVIP fue más severa que la de SGIIPGP 9.5 (p .002). Los pacientes con hipotensión ortostática o ausencia de respuesta cutánea simpática en las palmas se asociaron con un SGIIPGP menor de 9.5 (p0.019 y 0.002, respectivamente). SGIIPGP 9.5 se correlacionó negativamente con el grado de discapacidad en el momento de la biopsia de piel (p 0.004), y se correlacionó positivamente con el intervalo desde el momento de la biopsia de piel hasta el momento del uso de la silla de ruedas (p 0.029). ⁵¹.

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 Variabilidad de la frecuencia cardíaca y el diagnóstico de neuropatía autonómica en paciente con amiloidosis

Un estudio de cohorte en el 2009, en Estados Unidos, con 36 pacientes con biopsia amiloide y evidencia de polineuropatía con mutación en TTR o antecedentes familiares y ausencia de proteína monoclonal. El objetivo fue evaluar las velocidades de conducción, el Quantitative Autonomic Tests y QST en esta población.

La edad de los pacientes al inicio de los síntomas fue de 53 años (Rango 18-75), y el 86% correspondieron a pacientes de género masculinos. La velocidad de conducción fue anormal en el 81%, observando polineuropatía axonal longitud dependiente. En los Quantitative Autonomic Tests, la disfunción simpática posganglionar anormal se encontró en el 74%, y el patrón típico dependía de la longitud en 18 pacientes (47%), seguido de afectación difusa y desigual en 5 pacientes (13%). HRdb fue anormal en 25 (69%). 13 pacientes (36%) tenían hipotensión ortostática. La mediana del CASS^[1] total (Puntuación de gravedad autónoma compuesta) fue de 7 (rango 0-10), que es un indicador de afectación grave de la función autónoma. En el QST en el pie, el valor del porcentaje medio de cada uno de los VDT, CDT y HP 5.0 fue el percentil 95, lo que indica una pérdida sensorial severa de modalidad pan. ⁵⁵

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Hipotensión ortostática y el diagnóstico de compromiso autonómico en paciente con amiloidosis

Un consenso publicado en el 2017 en USA de la Sociedad Americana de Autonomía junto con la Fundación Nacional de Parkinson, en el que formulan recomendaciones esenciales para la detección, diagnóstico y tratamiento de hipotensión ortostática neurogénica (HOn) y la hipertensión supina asociada. La hipotensión ortostática se define como una reducción sostenida de la presión arterial sistólica de al menos 20 mmHg o presión arterial diastólica de 10 mmHg, o ambas, dentro de los 3 minutos posteriores a la inclinación de pie o con la cabeza hacia arriba de al menos 60 grados en una mesa inclinable. Los pacientes con HOn tienen una alteración del sistema nervioso autónomo que se caracteriza por la incapacidad de proporcionar respuestas posturales autónomas adecuadas,vasoconstricción sistémica más prominente y un aumento compensatorio en la frecuencia cardíaca suficiente para mantener la presión arterial. No existe un protocolo de detección estandarizado o recomendado para pacientes que presentan síntomas de hipotensión ortostática. La detección de HOn comienza con preguntas para identificar los síntomas de HO seguidos de la medición de la presión sanguínea desde la posición supina (o sentada) hasta la posición de pie (la técnica específica recomendada para el momento de las mediciones de la presión arterial se detalla a continuación). Los pacientes en las siguientes cinco categorías deben someterse a exámenes de rutina para detectar OH:(1) Pacientes sospechosos o diagnosticados con algún trastorno neurodegenerativo asociado con disfunción autonómica, incluida la enfermedad de Parkinson (EP), la atrofia de sistemas múltiples (MSA), la insuficiencia autonómica pura (PAF) o la demencia con cuerpos de Lewy (DLB);(2) Pacientes que han informado una caída inexplicable o han tenido un episodio de síncope;(3) Pacientes con neuropatías periféricas que se sabe que están asociadas con disfunción autonómica (por ejemplo, diabetes, amiloidosis, VIH);(4) Pacientes de edad avanzada (C70 años) y frágiles o con múltiples medicamentos;(5) Pacientes con mareos posturales (ortostáticos) o síntomas inespecíficos que solo ocurren al pararse. Se recomienda un enfoque gradual para el diagnóstico de HOn comenzando específicamente con la medición de la presión arterial ortostática y la frecuencia cardíaca, seguida de pruebas autónomas más detalladas en casos seleccionados.⁵⁶

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Un estudio de corte transversal en el 2017, en área no endémica de Japón, con 8 pacientes con FAP ATTR Val30Met de inicio tardío que fueron derivados a la Facultad de Medicina de la Universidad de Nagoya. El objetivo del trabajo fue investigar sistemáticamente las funciones autonómicas vasomotoras cardíacas y periféricas en la polineuropatía amiloidea familiar Val30Met transtiretina de inicio tardío. Lo pacientes presentaron una media de edad de 64,4 años (DS 4.5) y 7(87%) pertenecieron al sexo masculino. Los síntomas y signos de neuropatía periférica estaban presentes en todos los pacientes en el momento de la prueba autonómica. 4 (50%) manifestaron hipotensión ortostática durante la prueba de inclinación de la cabeza. Los resultados positivos fueron casi concordantes con la presencia de intolerancia ortostática. La extensión de la caída de la presión arterial sistólica se correlacionó positivamente con la duración de la neuropatía y la escala de Rankin modificada en el momento del examen (p <0.05).⁵⁷

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Un estudio de cohorte en 1978, en Japón, con 19 pacientes con polineuropatía amiloidótica familiar sintomático (7 severos) y 7 controles sin síntomas. La separación entre grupos sintomático y no sintomático se realizó en base a los resultados de los test de función de los nervios periféricos (medición motora y sensitiva de la velocidad de conducción usando el equipo Medelec MS6-1 Electromyograph). Los 7 casos severos mostraron no presentar respuesta a la estimulación eléctrica o un retraso importante en la conducción. El objetivo fue describir los hallazgos cardiovasculares no invasivos en familiares polineuropatía amiloide. La presión arterial se midió en posición supina y después de 3 minutos en el posición sentado. La mediana de edad en el grupo afectado fue de 34 años y en el no afectado 33 años. Pertenecieron al sexo masculino 7 en el grupo sintomático y 2 en el asintomático. La hipotensión se documentó en 4 de los 12 pacientes asintomáticos leves, 4 de los 7 graves y no se encontró en los pacientes con neuropatía asintomáticos. ⁵⁸

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Un estudio de cohorte en 1988, en Estados Unidos, con 80 pacientes con diagnóstico de amiloidosis AL (periodo agosto de 1960 y febrero de 1986) que presentaban compromiso hepático diagnosticado por biopsia y seguidos en la Clínica Mayo. El objetivo primario fue determinar qué características clínicas y de laboratorio podrían ayudar a reconocer la enfermedad y evaluar pronóstico. Dentro de las características clínicas evaluado, se exploró hipotensión ortostática encontrándose en el 13% de los pacientes con compromiso hepático (10/80). ⁵⁹

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Fosfatasa alcalina y el diagnóstico de compromiso hepático en amiloidosis

MORIEA. GERTZ y colaboradores, publicó en el 1996, un estudio de cohorte realizado en USA. Incluyó 77 pacientes con diagnóstico de amiloidosis AL, de los cuales 19 presentaron compromiso hepático documentado por biopsia. El periodo de inclusión fue entre febrero de 1993 y junio de 1995, y todos los pacientes fueron seguidos en la Clínica Mayo. El objetivo del estudio fue comparar la sobrevida entre los que tenían compromiso hepático y los que no presentaba. El valor de fosfatasa alcalina fue de 582(99-5,676) en los pacientes con compromiso hepático y de 175 (90-544) en los que no presentaron compromiso (esta diferencia fue estadísticamente significativa, p valor 0.001).

La hepatomegalia se presentó en el 84% (16/19) y la elevación de FAL en el 95%(18/19, IC 95% 75-99%).⁶⁰    

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MORIEA. GERTZ y colaboradores, publicó en el 1988, un estudio de cohorte realizado en USA. Incluyó 80 pacientes con diagnóstico de amiloidosis AL y compromiso hepático documentado por biopsia. El periodo de inclusión fue entre agosto de 1960 y febrero de 1986, y todos los pacientes fueron seguidos en la Clínica Mayo. El objetivo del estudio fué determinar qué características clínicas y de laboratorio podrían ayudar a reconocer la enfermedad y evaluar pronóstico.                                                                                                                                                                                                                                                                                                             El valor de fosfatasa alcalina, dentro de los parámetros de laboratorio, fue el más frecuentemente elevado. Pero siguió siendo normal en el 32% (24/76) y no llegó a duplicar el valor normal en el 55% (42/76). El nivel de fosfatasa alcalina no se correlacionó con sobrevida. Solo la elevación extrema del nivel de fosfatasa alcalina (más de cuatro veces lo normal) se asoció con un mal pronóstico. Los test de función hepática no fueron ni sensibles, ni específicos. ⁵⁹     

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M. Levy y colaboradores, publicó en el 1973, un estudio de cohorte realizado en Israel. Incluyó 71 pacientes con diagnóstico de amiloidosis AL, de los cuales 21 presentaron compromiso hepático documentado por biopsia. El periodo de inclusión fue entre 1952-1971. El objetivo del estudio fue describir a pacientes con amiloidosis y compromiso hepático.

La media de edad fue de 47.8 años (Rango 16-83). El 57% (12/21) pertenecieron al sexo masculino.

Fueron examinados con FAL 17 casos, encontrándose elevada en 10(59%, IC95% 36-78%). respecto a los tipos de amiloidosis la FAL se encontró elevada en 7 casos de amiloidosis primaria (7/10, 70% IC 95% 39-89) y en 3 de la  secundaria (3/11, 27% IC95% 9-56%).⁶¹

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