ARTICULO ORIGINAL

RELACIÓN ENTRE MARCADORES INFLAMATORIOS Y SEVERIDAD DEL SÍNDROME DE APNEA E HIPOPNEA DEL SUEÑO.

RELATION BETWEEN INFLAMMATORY MARKERS AND SEVERITY OF THE APNEA AND HYPOPNEA SLEEP SYNDROME.

RELAÇÃO ENTRE MARCADORES INFLAMATÓRIOS E GRAVIDADE DA DA SÍNDROME DE APNEIA DO SONO E HIPOPNÉIA.

Fernando Astur Camporro¹, Gregorio Varujan Kevorkof², Ana Gallmann³, Florencia Gazzoni³, Exequiel Bulacio⁴, Ignacio Gutierrez Magaldi⁴, Eduardo Borsini⁵

El síndrome de apneas obstructivas del sueño es una enfermedad caracteriza por la presencia de episodios recurrentes de colapso de vía aérea superior, asociados a hipoxemia y fragmentación del sueño. Estos episodios gatillan una serie de mecanismos que conducen al organismo a un estado de inflamación sistémica. Es clara la relación entre este estado inflamatorio y el aumento del riesgo cardiovascular. Al día de hoy, no disponemos de un marcador que sea sencillo, accesible y certero y que nos permita medir el grado de inflamación sistémica generado por esta patología.

^{Conceptos claves:}

^{¿Qué sabemos sobre el tema?}

• ^{Las apneas obstructivas del sueño se relacionan de manera directa con la ateroesclerosis, disfunción endotelial, hipertensión arterial (HTA) y aumento de la morbilidad y mortalidad cardiovascular.}
• ^{Durante el sueño, se generan ciclos de hipoxia y reoxigenación, lo cual produce isquemia transitoria sobre los tejidos, generando una elevada producción de radicales libre de oxígeno que actúan como mediadores de citoquinas pro-inflamatorias, con un consecuente estado de inflamación sistémica.}

^{¿Qué aporta este trabajo?}

• ^{En la actualidad, no se dispone de un biomarcador que nos permita discriminar de manera sencilla y accesible el grado de inflamación entre los distintos niveles de gravedad de las apneas obstructivas del sueño.}

1. _{Médico especialista en medicina interna y neumonología. Staff de los servicios de clínica médica y neumonología de la Clínica Universitaria Reina Fabiola. Córdoba, Argentina. Mail de contacto: fercam02@hotmail.com}
2. _{Médico especialista en medicina interna y neumonología. Docente universitario, jefe de catedra de clínica médica UNC. Jefe del servicio de neumonología Clínica Universitaria Reina Fabiola. Córdoba, Argentina.}
3. _{Médica especialista en medicina interna. Clínica Universitaria Reina Fabiola. Córdoba, Argentina.}
4. _{Médico especialista en medicina interna. Clínica Universitaria Reina Fabiola. Córdoba, Argentina.}
5. _{Médico especialista en Terapia intensiva y Neumonología. Staff del servicio de neumonología del Hospital Británico de Buenos Aires. Coordinador de la unidad de sueño del Hospital Británico de Buenos Aires. Buenos Aires, Argentina}.

Resumen:

INTRODUCCION: La hipoxia crónica intermitente producida durante las apneas obstructivas del sueño (AOS) conduce a estrés oxidativo, y consecuentemente a un estado de inflamación sistémica. No se dispone de biomarcadores que evalúen el grado de inflamación y se relacionen con la severidad de esta enfermedad. La amplitud de distribución eritrocitaria (ADE) y la Proteína C Reactiva ultrasensible (PCRus), son sensibles a la inflamación sistémica generada por el estrés oxidativo. Pretendemos correlacionar los valores de PCR y ADE con el grado de severidad de AOS.

METODOS: Se realizó un estudio observacional, prospectivo, analítico. Participaron pacientes con AOS. Para estimar la correlación entre el ADE y PCR con la gravedad del SAOS según IAH se utilizó el coeficiente de correlación de Spearman.

RESULTADOS: Participaron 95 pacientes, de los cuales 79 fueron hombres. Solo 10 (10.5%) pacientes presentaron IMC normal. Las correlaciones entre IAH con PCR y ADE fueron débiles (r=0,17; p=0,1066 y r=0.06; p=0.5867, respectivamente). También fueron débiles las correlaciones entre T90 con PCR y ADE (r=0,16; p=0,1331 y r=0,24; p=0,0202, respectivamente). Se encontró una asociación entre ADE mayor a 14 y AOS severo (p=0.0369) y entre ADE mayor a 14 y T90 mayor al 10% (p=0.0168).

CONCLUSIONES: Si bien las correlaciones entre IAH y T90 con PCR y ADE fueron débiles, se halló que los pacientes severos, presentaron mayores valores de ADE y mayor T<90. Esta asociación no pudo ser probada con la PCR.

Palabras clave: Síndromes de la Apnea del Sueño; Biomarcadores; Inflamación

Abstract:

INTRODUCTION: Intermittent chronic hypoxia produced during obstructive sleep apneas (OSA) leads to oxidative stress, and consequently to a state of systemic inflammation. There are no biomarkers that assess the degree of inflammation and are related to the severity of this disease. The red cell distribution amplitude and the ultrasensitive reactive C protein are sensitive to the systemic inflammation generated by oxidative stress. We intend to correlate the reactive C protein and red cell distribution amplitude values with the degree of severity of OSA.

METHODS: An observational, prospective, analytical study was performed. OSA patients participated. Spearman's correlation coefficient was used to estimate the correlation between red cell distribution amplitude and reactive C protein with OSA severity according to apnea hypopnea index (AHI).

RESULTS: 95 patients participated, of which 79 were men. Only 10 (10.5%) patients presented normal BMI. The correlations between AHI with reactive C protein and red cell distribution amplitude were weak (r = 0.17; p = 0.1066 and r = 0.06; p = 0.5867, respectively). The correlations between T90 with reactive C protein and red cell distribution amplitude were also weak (r = 0.16; p = 0.1331 and r = 0.24; p = 0.0202, respectively). An association was found between red cell distribution amplitude greater than 14 and severe OSA (p = 0.0369) and with T90 greater than 10% (p = 0.0168).

CONCLUSIONS: Although the correlations between AHI and T90 with reactive C protein and red cell distribution amplitude were weak, it was found that severe patients, presented higher values ​​of red cell distribution amplitude and higher T <90. This association could not be tested with reactive C protein.

Key words: Sleep Apnea Syndromes; Biomarkers; Inflammation

Resumo

INTRODUÇÃO: A hipóxia crônica intermitente produzida durante as apneias obstrutivas do sono (AOS) leva ao estresse oxidativo e, consequentemente, a um estado de inflamação sistêmica. Não existem biomarcadores que avaliem o grau de inflamação e estejam relacionados com a gravidade da doença. A largura de distribuição eritrocitária (LDE) e a proteína C reativa ultrassensível (PCRus) são sensíveis à inflamação sistêmica gerada pelo estresse oxidativo. Pretendemos correlacionar os valores de PCR e LDE com o grau de gravidade da SAOS.

MÉTODOS: Foi realizado um estudo observacional, prospectivo e analítico. Pacientes com AOS participaram. Para estimar a correlação entre LDE e PCR com a gravidade da AOS de acordo com o IAH, foi utilizado o coeficiente de correlação de Spearman.

RESULTADOS: Participaram 95 pacientes, dos quais 79 eram homens. Apenas 10 (10,5%) pacientes apresentavam IMC normal. As correlações entre IAH com PCR e LDE foram fracas (r = 0,17; p = 0,1066 er = 0,06; p = 0,5867, respectivamente). As correlações entre T90 com PCR e LDE também foram fracas (r = 0,16; p = 0,1331 er = 0,24; p = 0,0202, respectivamente). Foi encontrada associação entre LDE maior que 14 e AOS grave (p = 0,0369) e entre LDE maior que 14 e T90 maior que 10% (p = 0,0168).

CONCLUSÕES: Embora as correlações entre IAH e T90 com PCR e RDW sejam fracas, verificou-se que pacientes graves apresentaram maiores valores de RDW e maior T <90. Esta associação não pode ser comprovada com PCR.

Palavras-chave: Síndromes da Apneia do Sono; Biomarcadores; Inflamação.

INTRODUCCIÓN

El síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS) es una enfermedad caracteriza por la presencia de episodios recurrentes de colapso de vía aérea superior, asociados a desaturación de oxígeno y fragmentación del sueño y se puede acompañar de asfixias durante el sueño, despertares recurrentes, torpeza al despertar, excesiva somnolencia diurna y alteraciones en la concentración¹.

Estos episodios traen como consecuencia la generación de ciclos de hipoxia y reoxigenación, lo cual produce isquemia transitoria sobre los tejidos, concepto conocido como hipoxia crónica intermitente². Esto genera una elevada producción de radicales libre de oxígeno que actúan como mediadores de citoquinas pro-inflamatorias, con un consecuente estado de inflamación sistémica³, disfunción autonómica con mayor activación del sistema simpático y disminución del tono vagal⁴, alteraciones metabólicas y un estado de hipercoagulabilidad^5,6.

En la actualidad, es clara la relación existente entre SAOS y aumento de riesgo cardiovascular. Distintos estudios lo relacionan de manera directa con la ateroesclerosis⁷, disfunción endotelial⁸, hipertensión arterial (HTA)^9,10 y aumento de la morbilidad y mortalidad cardiovascular¹¹.

La polisomnografía convencional (PSG) y la poligrafía cardiorespiratoria (PG) son los métodos recomendados para realizar el diagnóstico certero en los pacientes con sospecha SAOS¹². Uno de los indicadores es el índice de apneas e hipopneas, definido por la suma de apneas e hipopneas dividido por horas de sueño (TTS) en la PSG, y por horas de registro (TTR) en la PG. Este índice permite estratificar la severidad de la enfermedad en leve (IAH ≥5 y <15/h), moderado (IAH ≥15 y <30/h) y severo (IAHm 30/h). Sin embargo, aún no se dispone de parámetros bioquímicos que nos permitan evaluar el grado de inflamación y relacionarlo con la severidad de esta enfermedad.

La amplitud de distribución eritrocitaria (ADE) se ha considerado tradicionalmente útil en el diagnóstico diferencial de la anemia, ya que describe la variación porcentual del tamaño de los GR. Mide la variación existente en el volumen eritrocitario. Distintos estudios, demuestran que el ADE podría actuar como un biomarcador de riesgo cardiovascular ya que es sensible a los cambios inflamatorios sistémicos que se producen durante el estrés oxidativo^13-15. Se han descrito asociaciones entre el valor de ADE y mortalidad en pacientes con enfermedad coronaria¹⁶, insuficiencia cardíaca¹⁷, enfermedad arterial periférica¹⁸ y accidente cerebrovascular¹⁹. Se ha visto una relación del ADE con la gravedad de SAOS ^20,21, con algunas controversias en cuanto a su reducción tras tratamiento con presión positiva continua en la vía respiratoria (CPAP)^22,23.

La proteína C reactiva (PCRus) es una proteína de fase aguda, altamente sensible como marcador de inflamación general, producido principalmente por el hígado, en respuesta a IL-6. El nivel elevado de esta proteína, es un reconocido predictor de riesgo cardiovascular^24,25. La concentración de PCRus se asocia a estrés oxidativo²⁶, y puede desempeñar un efecto directo en el desarrollo de la aterosclerosis²⁷. Resultados contradictorios encontrados en la literatura, hace que sea difícil asociar de manera contundente la elevación de esta proteína con SAOS, ya que mientras que varios estudios demostraron una elevación de PCRus en estos pacientes^28,29, otros no lo han logrado³⁰.

Se diseñó el presente estudio con el objetivo de evaluar la relación entre valores de PCRus y ADE con el grado de severidad del SAOS según el índice de apneas e hipopneas y el tiempo de desaturación por debajo de 90% mediante la PSG.

MÉTODOS

Se realizó un estudio observacional, prospectivo, analítico, en el cual se incluyeron pacientes mayores de 18 años, a quienes, por sospecha clínica de AOS, se les realizó una polisomnografía en la Clínica Universitaria Reina Fabiola.

Se excluyó a aquellos pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas, con diagnóstico previo de AOS en tratamiento con C-PAP, aquellos que cursaron con infecciones agudas y a los que presentaban alguna enfermedad neoplásica.

Determinaciones:

Se realizó una polisomnografía mediante un dispositivo Philips Alice 6 LDe, de 31 canales. Se valoró el tiempo de desaturación por debajo de 90% (T90). Se midió el Índice de Apnea e Hipopnea (IAH) que consiste en la suma de apneas e hipopneas por hora de sueño. Un IAH ≥5 permitió diagnosticar a un paciente con SAOS. La gravedad del síndrome se clasificó de la siguiente manera:

Leve: Entre 5 y 14,9.

Moderado: Entre 15 y 29,9.

Severo: ≥30.

Mediante el análisis de sangre venosa en ayunas donde se determinaron las siguientes variables:

• PCR ultrasensible mediante técnica de espectrofotometría: Se estratificó los valores en 3 grupos²⁵:
  • Bajo: PCR menor a 1 mg/l.
  • Elevación moderada: Valores de 1 a 3 mg/l.
  • Elevación severa: Cifras superiores a 3 mg/l.
• Hemograma, con amplitud de distribución eritrocitaria (ADE) (Normal menor a 14%).

Análisis estadístico: Las características de la muestra de pacientes se describió con estadística descriptiva. Para estimar la correlación entre el ADE y PCR con la gravedad del SAOS (según IAH) y con T90, se utilizó el coeficiente de correlación de Spearman y test chi-cuadrado para la evaluar la asociación entre las variables categorizadas. Los análisis estadísticos se realizaron con el software estadístico SPSS, versión 20.

Consideraciones éticas: Se garantizó la confidencialidad respecto de la identidad de los pacientes y sus datos filiatorios los cuáles fueron registrados de manera codificada. Previa aprobación por el Comité de Ética Institucional, los pacientes que participaron de este proyecto fueron adecuadamente informados por los investigadores y firmaron una hoja de consentimiento informado. Se respetó la declaración de Helsinki, ley 25326 de protección de datos personales y la ley 9496 de la Provincia de Córdoba.

RESULTADOS

Se reclutaron 95 pacientes, 79 (78%) fueron hombres.  La edad media (desviación estándar, DE) fue de 44.0 (12.0) años. En la tabla 1 se observan las características demográficas y clínicas de los pacientes.

Tabla 1. Características demográficas

IMC: Índice de masa corporal. AOS: Apneas obstructivas del sueño. ADE: Amplitud de distribución eritrocitaria. Los valores son expresados como medias ± desvío estándar, n (porcentaje). PCRus: Proteina C reactiva ultrasensible.

Según el IMC, solo el 10,5% presentaron normopeso, un 34,7% con sobrepeso, y 54,7% con obesidad de algún tipo.

Análisis de los parámetros de la inflamación sistémica

Los valores de PCR en su mayoría (47.4%) fueron ≥ 3 mg/l, solamente el 18,9% tubo valores <1 mg/L. En cuanto al ADE, la mayoría de los pacientes (78.9%) presentaron valores normales.

De la muestra, 51 (53.6%)pacientes presentaron un T<90 menor al 10% de la noche; 13 (13.6%) pacientes entre 10-20% de la noche; 16 (16.8%)pacientes entre 20-30% de la noche y en 15 (15.7) pacientes el T<90 fue mayor al 30%.

Correlaciones:

La correlación entre IAH y PCR (r=0,17; p=0,1066) fue débil (figura 1). No se hallaron diferencias estadísticamente significativas en los niveles de severidad de AOS con respecto a la PCR. Los porcentajes de severos se mantuvieron entre el 56% al 62% en los 3 grupos, con una tendencia de ser mayor en los PCR mayores o iguales a 3 (p=0.9800).

Figura 1: Correlación entre el índice de apneas e hipopneas y proteína C reactiva ultrasensible (PCRus) (r=0,17; p=0,1066).

La correlación IAH y ADE (r=0.06; p=0.5867) fue débil (figura 2). Al analizar los niveles de severidad del AOS con respecto al ADE, el porcentaje de severos entre los ADE mayores o iguales a 14, alcanzaron el 85% mientras que en los menores de 14 fue del 53%. Al aplicar el test entre el grupo de pacientes con ADE mayor a 14 y los pacientes con AOS severo, se encontró una asociación entre ambas variables (p=0.0369).

Figura 2: Correlación entre el índice de apneas e hipopneas y el ancho de distribución eritrocitaria r=0.06; p=0.5867).

Finalmente, las correlaciones entre PCR y T90 (R=0,16; p=0,1331) y ADE con T90 (R=0,24; p=0,0202) fueron débiles (figuras 3 y 4). Sin embargo, se pudo observar una asociación significativa entre los valores de ADE de 14 o más con un T90 mayor al 10% (Tabla 2).

Figura 3: Correlación entre proteína C reactiva y T90 (r=0,16; p=0,1331).

Figura 4: Correlación entre amplitud de distribución eritrocitaria y T90 (r=0,24; p=0,0202).

 Tabla 2: Porcentajes de T90 según PCRus y amplitud de distribución eritrocitaria

DISCUSIÓN

En nuestra población, el síndrome de apneas e hipopneas obstructivas del sueño fue más frecuente en hombres. Esto concuerda con un gran número de estudios que han demostrado esta asociación, lo cual podría relacionarse con el efecto de diferente distribución de la grasa, mayor perímetro cervical y colapsabilidad de la vía aérea y el control central de la ventilación^31-32.

El sobrepeso y la obesidad son dos de los principales factores de riesgo para presentar SAOS. Esto se comprueba también en nuestra población, en la cual solo el 10.5% presento un peso normal. Esta condición aumenta la morbilidad de quienes la padecen ya que se relaciona con un mayor riesgo de hipertensión arterial, diabetes, eventos cardiovasculares y alteraciones respiratorias³³.

Más de la mitad de nuestra población presentó una enfermedad severa, lo cual podría deberse a lo mencionado anteriormente, en cuanto a que la mayoría de estos pacientes presentan distintos grados de obesidad.

Los valores elevados de ADE podrían reflejar un proceso inflamatorio crónico subyacente y así estar asociado con riesgo de enfermedad cardiovascular y mortalidad³⁴. Distintos trabajos destacan que los pacientes con AOS presentan valores de ADE mayores que los pacientes sanos y que este valor se asocia de manera independiente con el nivel de gravedad del AOS, valorado por el IAH y el T<90^35-37. En este estudio, fue débil la correlación entre IAH y ADE, pero fue significativa la asociación entre ADE elevado y AOS severo. Sin embargo, aquellos con ADE bajo también fueron en su mayoría pacientes con AOS severo. Esto podría explicarse porque más de la mitad de la población presentaba apneas obstructivas del sueño severas. Además, al igual que en estudios referenciados anteriormente, el ADE elevado se asoció con T<90 mayores, a pesar de existir una correlación débil entre ambas variables.

Algunos trabajos han publicado que los valores de PCR se encuentran aumentados en pacientes con AOS³⁸, y que se correlacionan de forma positiva con la gravedad de éste³⁹. Sin embargo, Sanchez A. et al. contradicen este concepto ya que no han encontrado asociación entre los valores de PCR y la gravedad del AOS⁴⁰. En nuestro estudio, tampoco encontramos una correlación fuerte entre estas variables. Tampoco entre la PCR y el T<90. Esto podría deberse a que, como se mencionó anteriormente, la mayoría de los pacientes presentó AOS severo, y estos predominaron en los distintos grupos de PCR, tanto en aquellos con PCR baja como aquellos con PCR elevada.

Una limitación importante de este estudio, es la poca heterogeneidad de la muestra, ya que en su mayoría fueron pacientes obesos y con AOS severo, hecho hace más difícil encontrar diferencias significativas entre los grupos.

CONCLUSIÓN

Si bien las correlaciones entre IAH y T90 con PCR y ADE fueron débiles, se halló que los pacientes ADE elevado, presentaron AOS severo y mayor T<90. Esta asociación no pudo ser probada con la PCR. Se necesita una muestra más heterogénea para poder evaluar la potencial utilidad de ADE y PCRus como biomarcadores que nos permitan discriminar entre los distintos niveles de gravedad del AOS.

Limitaciones de responsabilidad

La responsabilidad del trabajo es exclusivamente de los autores.

Conflictos de interés

Ninguno

Fuentes de apoyo

No posee.

Originalidad del trabajo

Este artículo es original y no ha sido enviado para su publicación a otro medio de difusión científica en forma completa ni parcialmente.

Cesión de derechos

Los participantes de este trabajo ceden el derecho de autor a la Universidad Nacional de Córdoba para publicar en la Revista de la Facultad de Ciencias Médicas y realizar las traducciones necesarias al idioma inglés.

Participación de los autores

Todos los autores han participado en la concepción del diseño, recolección de la información y elaboración del manuscrito, haciéndose públicamente responsables de su contenido y aprobando su versión final.

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Recibido: 2020-09-25 Aceptado: 2020-12-17

 DOI: http://dx.doi.org/10.31053/1853.0605.v78.n2.30397

©Universidad Nacional de Córdoba