Laura Anahi Cecenarro1, Gabriela Deisi Moyano Crespo2, Jorge Humberto Mukdsi3
Los adenomas hipofisarios son tumores benignos del SNC. Algunos pueden ser de gran tamaño, invasivos, comprometer estructuras nerviosas importantes y afectar la calidad de vida de quienes lo padecen. Existe actualmente una gran cantidad de información sobre los mecanismos que dan origen a este tipo de tumores. A partir de esta revisión bibliográfica, se pretende resumir los conocimientos actualizados sobre la enfermedad y sus causas.
1.Médica Especialista en Endocrinología. Docente Universitaria- Universidad Nacional de Córdoba. Centro de Microscopía Electrónica. Facultad de Ciencias Médicas. INICSA.CONICET-UNC. Hospital Privado Universitario de Córdoba, Córdoba, Argentina. E-mail de contacto: laurycece@hotmail.com
2. Médica Cirujana. Doctora en Medicina y Cirugía. Especialista en Patología. Docente Universitaria- Universidad Nacional de Córdoba. Centro de Microscopía Electrónica. Facultad de Ciencias Médicas. INICSA.CONICET-UNC. Córdoba, Argentina.
3.Médico Cirujano. Doctor en Medicina y Cirugía. Magíster en Bioética. Especialista en Patología. Docente Universitario- Universidad Nacional de Córdoba. Centro de Microscopía Electrónica. Facultad de Ciencias Médicas. INICSA.CONICET-UNC. Córdoba, Argentina.
La glándula hipófisis es la principal reguladora de la homeostasis endócrina mediante la secreción de hormonas tróficas. Se compone de la adenohipófisis (lóbulo anterior y lóbulo intermedio) y la neurohipófisis (lóbulo posterior). Regula el crecimiento, metabolismo, reproducción, lactancia y la respuesta al estrés. Si existe alguna alteración en este sistema, aparece la desregulación hormonal y la expansión celular causando diversas morbilidades, calidad de vida deteriorada y aumento de la mortalidad1. El lóbulo anterior presenta cinco tipos de células que secretan las hormonas: tirotrofina (TSH); adrenocorticotrofina (ACTH); somatotrofina (GH); prolactina (PRL); foliculoestimulante (FSH) y luteinizante (LH). Las células del lóbulo intermedio secretan pro-opiomelanocortina, un precursor de la hormona estimulante de los melanocitos, ACTH y endorfinas. El lóbulo posterior secreta oxitocina y arginina vasopresina. La adenohipófisis también contiene células endoteliales, pericitos y células foliculo- estrelladas no endocrinas, que producen factores de crecimiento y citocinas regulando la homeostasis pituitaria y favoreciendo la maduración de las células madre hipofisarias2. Ésta última población de células, muy estudiada en la actualidad, participa en los mecanismos de iniciación, progresión, recurrencia y resistencia al tratamiento de los tumores hipofisarios3. Estas lesiones, son neoplasias intracraneales, de crecimiento lento, con una prevalencia estimada de 16,7% (14,4% en autopsias y 22,5% en estudios radiológicos)4. Generalmente no metastatizan, por lo tanto, se los conoce como "adenomas", sin embargo, un pequeño porcentaje puede mostrar un comportamiento clínicamente agresivo y diseminarse localmente y/o a distancia como verdaderas neoplasias malignas. Recientemente se ha propuesto el término "tumor neuroendocrino pituitario" o "PitNET" para este tipo de lesiones5 y se clasifican clínicamente por sus características de secreción excesiva de hormonas o por síntomas de compresión de estructuras vecinas. La caracterización histológica se ha basado en la tinción inmunohistoquímica de las hormonas pituitarias y la reciente incorporación de factores de transcripción (PIT1 para los linajes GH, prolactina y TSH; SF1 para los linajes de gonadotrofinas y TPIT para el linaje de ACTH). Por lo tanto, el diagnóstico final se basa en la combinación del cuadro clínico y la evaluación histológica (inmunomarcación de hormonas y factores de transcripción)6.
Durante los últimos años, se observó un importante avance en el conocimiento de la biología de los tumores hipofisarios, identificándose mutaciones de las líneas germinal, somática y mecanismos epigenéticos. En esta revisión, pretendemos realizar una actualización de los mecanismos que contribuyen a la tumorogénesis hipofisaria y orientar el análisis a la búsqueda de mejores decisiones preventivas y terapéuticas.
Para la elaboración de este artículo de revisión, se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica utilizando las bases de datos de MEDLINE (PubMed), LILACS y Google Scholar. Las mismas se realizaron desde 2010 hasta abril de 2020. Se incluyeron artículos científicos en idioma español e inglés. Adicionalmente se realizaron búsquedas bibliográficas a partir de las citas mencionadas en publicaciones científicas selectas referidas a la temática. Las palabras clave utilizadas para la búsqueda fueron “hipófisis”, “adenoma” y “carcinogénesis”, como así también, los apellidos de los principales autores referentes. Estos términos se fueron combinando y traduciendo al inglés para la búsqueda en las distintas bases de datos. Los artículos encontrados fueron revisados por todos los autores, se analizó su contenido y se excluyeron aquellos que no se correspondían con la temática y/o objetivo del presente trabajo.
La fisiopatología de los adenomas hipofisarios es compleja y varía entre los diferentes tipos de tumores. Mediante el análisis de la inactivación del cromosoma X, se ha demostrado que estas neoplasias, resultan en su mayoría de la expansión clonal de células adenohipofisarias1, mediante la participación de eventos genéticos y epigenéticos, estimulación hormonal, sobreproducción de factores de crecimiento, desregulación de miARNs y participación de células madres, que promoverían el desarrollo y crecimiento tumoral7 (Figura 1).
Figura 1: Esquema de la actual hipótesis de la patogenia de los adenomas hipofisarios. Se destaca el interjuego de múltiples mecanismos que participarían del origen tumoral. Diseño realizado en BioRender.com
Ciclo celular y su regulación
La división celular consta de 4 fases: fase S (síntesis del ADN), fase M (mitosis) y 2 fases de crecimiento y transición, llamadas fases G (del inglés gap: intervalo). Las quinasas dependientes de ciclinas (CDK) controlan la progresión de las células a través de las distintas fases del ciclo celular. La actividad de la CDK está modulada por sus activadores (ciclinas) o inhibidores (CDKI)8. La progresión del ciclo celular tiene reguladores negativos, específicamente las familias de inhibidores CDK INK4 y Cip/Kip8, 9. La proteína supresora de tumores Rb también regula negativamente la entrada en el ciclo celular y la
progresión G1/S, mientras que PTTG, factor que fuera descripto en adenohipófisis, participa tanto en G1/S y como en la inestabilidad cromosómica10. Diversos modelos experimentales han sido utilizados para la comprensión de la participación de las proteínas reguladoras del ciclo celular en el desarrollo de adenomas hipofisarios. Ratones knockout para inhibidores de CDK, incluyendo p18 y p27, desarrollan tumores pituitarios9, mientras que los modelos knockout para p21/Rb, p27/Rb11, p16/p1812, p27/ciclina E13, p27/p18, p21/p1814, y CDK4/p2715, exhiben un menor período de latencia para la formación de tumores o incluso un incremento del tamaño de los adenomas hipofisarios. En tumores pituitarios humanos se han demostrado mutaciones de la línea germinal, así como subexpresión o metilación del ADN de los inhibidores de CDK16.
Los tumores hipofisarios asociados con mutaciones en la línea germinal pueden presentarse como parte de una enfermedad aislada o sindrómica.
1.1. Adenoma hipofisario familiar aislado (FIPA)
Dentro de este grupo se identificaron alteraciones en diferentes genes: el de la proteína de interacción del receptor de aril- hidrocarburo (AIP) que representa el 10-20% de FIPA, el de GPR101 en el acrogigantismo ligado al cromosoma X (XLAG) (aunque se identificó principalmente como mutación de novo, también se ha descrito en familias) y el grupo restante aún sin causa genética conocida17.
ocasionando aceleración de la velocidad de crecimiento desde muy temprana edad. La enfermedad se produce generalmente por una mutación de novo que se manifiesta como enfermedad de la línea germinal o mosaico, pero también se han de descripto algunos casos familiares. La penetrancia total observada en XLAG familiar puede llegar a ser del 100%, por lo que vale la pena considerar el diagnóstico preimplantacional o el cribado prenatal en las madres afectadas y en los fetos femeninos de los hombres afectados (aunque todavía no se ha demostrado la transmisión de hombre a mujer)22.
- Nuevas variantes de la línea germinal: la gran mayoría de FIPA no tiene una base genética establecida: aproximadamente el 85% de la cohorte FIPA analizada por Daly y col. fueron negativos para mutaciones AIP18. Se han descrito tanto familias homogéneas (familias que presentan el mismo tipo de adenoma en todos los individuos afectados) como heterogéneas. El patrón de herencia es autosómico dominante con baja penetrancia17. En la Figura 2 se identifican otras variantes de línea germinal, que pueden predisponer a tumores familiares, pero ninguno de los datos publicados respalda de manera convincente la presencia establecida de un gen adicional que causa FIPA.
Figura 2: Algunas variantes de línea germinal, que pueden predisponer a tumores familiares. Diseño realizado en BioRender.com
1.2 Adenomas hipofisarios en el contexto de síndromes familiares
Recientemente, se ha descripto en algunas familias un cuadro clínico similar a MEN1, ahora denominado MEN4, asociado a la mutación de los inhibidores de la quinasa dependientes de ciclina, principalmente p27 (CDKN1B) y raramente en p21 (CDKN1A), p15 (CDKN2B) y p18 (CDKN2C)27. Estos pacientes se caracterizan por presentar adenomas hipofisarios y de las glándulas paratiroideas, angiomiolipoma renal, tumor suprarrenal no funcionante, fibromas uterinos, gastrinoma, tumor carcinoide bronquial, carcinoma papilar de tiroides y carcinoma gástrico. El tipo de tumor hipofisario más frecuente es el somatotropinoma.
- Feocromocitoma/paraganglioma y adenoma hipofisario: si bien juntos no forman parte de ningún síndrome tumoral endocrino, en raras ocasiones pueden aparecer en el mismo paciente o familia. La coexistencia de las dos enfermedades puede deberse a una coincidencia, pero también a un mismo mecanismo patogénico. Cada vez hay más casos descriptos con esta combinación de enfermedades, especialmente por mutación de los genes de succinato deshidrogenasa (SDHx) 30.
201 GNAS desarrollan el síndrome de McCune-Albright, que se caracteriza por hiperplasia/tumor somatotropo o mamosomatotropo, displasia fibrosa poliostótica, manchas de café con leche y pubertad precoz38.
El análisis de los datos de secuenciación del exoma completo y el genoma completo de los tumores pituitarios evidenció un bajo número de mutaciones somáticas en todos los subtipos34, 35. Pocos genes muestran mutaciones recurrentes, y los mismos se mencionan en la Figura 3.
Figura 3: Representación esquemática de nuevas variantes somáticas mutadas sidentificadas a través de estudios de secuenciación del exoma completo (WES)(40-45). Diseño realizado en BioRender.com
Si bien la línea germinal y las alteraciones genéticas somáticas han proporcionado información interesante y relevante sobre la tumorogénesis hipofisaria, la mayoría de los tumores hipofisarios son esporádicos y no se conocen mutaciones impulsoras somáticas. Los cambios epigenéticos son modificaciones fenotípicas heredables, que no alteran la secuencia de ADN. Estas pueden regular la transcripción y/o traducción. Los mecanismos epigenéticos pueden ocurrir a nivel de la cromatina, como la metilación del ADN y la modificación de histonas, o a nivel del ARN, mediado principalmente por ARN no codificantes, como microARN, ARN largo no codificante (ARNnc), ARN circular (ARNc circular) entre otros. Dichos mecanismos afectan la expresión génica y, en consecuencia, la tumorogénesis, y han asumido una gran importancia, especialmente dada la escasez de mutaciones somáticas46. Se ha descrito la correlación entre modificación epigenética de algunos genes y ciertas características
clínicas de los adenomas hipofisarios, como invasividad y tamaño tumoral47.
El conocimiento e información sobre los mecanismos asociados a la formación de tumores hipofisarios incrementó a lo largo de las últimas décadas, y aunque en la actualidad existen pocos enfoques terapéuticos para actuar específicamente sobre la vía de génesis tumoral subyacente, identificada en cada caso, es probable que en el futuro se alcancen avances significativos en este ámbito que aporten beneficios a la hora de decidir el mejor tratamiento para los pacientes. Asimismo, el estudio de la tumorogénesis hipofisaria dentro del contexto de síndromes familiares, no sólo permite la implementación de protocolos de control y vigilancia para los casos índice, sino también, brinda la posibilidad de realizar un diagnóstico y tratamiento oportuno al grupo familiar afectado.
1.Melmed Mechanisms for pituitary tumorigenesis: the plastic pituitary. J Clin Invest. 2003 Dec;112(11):1603-18. doi: 10.1172/JCI20401.
2.Würth R, Thellung S, Corsaro A, Barbieri F, Florio Experimental Evidence and Clinical Implications of Pituitary Adenoma Stem Cells. Front Endocrinol (Lausanne). 2020 Feb 20;11:54. doi: 10.3389/fendo.2020.00054.
3.Mantovani G, Giardino E, Treppiedi D, Catalano R, Mangili F, Spada A, Arosio M, Peverelli E. Stem Cells in Pituitary Tumors: Experimental Evidence Supporting Their Existence and Their Role in Tumor Clinical Behavior. Front Endocrinol (Lausanne). 2019 Oct 25;10:745. doi: 3389/fendo.2019.00745.
4.Ezzat S, Asa SL, Couldwell WT, Barr CE, Dodge WE, Vance ML, McCutcheon IE. The prevalence of pituitary adenomas: a systematic review. Cancer. 2004 Aug 1;101(3):613-9. doi: 1002/cncr.20412.
5.Asa SL, Casar-Borota O, Chanson P, Delgrange E, Earls P, Ezzat S, Grossman A, Ikeda H, Inoshita N, Karavitaki N, Korbonits M, Laws ER Jr, Lopes MB, Maartens N, McCutcheon IE, Mete O, Nishioka H, Raverot G, Roncaroli F, Saeger W, Syro LV, Vasiljevic A, Villa C, Wierinckx A, Trouillas J; attendees of 14th Meeting of the International Pituitary Pathology Club, Annecy, France, November 2016. From pituitary adenoma to pituitary neuroendocrine tumor (PitNET): an International Pituitary Pathology Club proposal. EndocrRelat 2017 Apr;24(4):C5-C8. doi: 10.1530/ERC-17-0004.
6.Osamura RY, Grossman AB, Korbonits M, Kovacs K, Lopes MBS, Matsuno A, Trouillas J. Pituitary adenoma. In: Lloyd RV, Osamura RY, Klöppel G, Rosai J, eds. World Health Organization Classification of Tumours of Endocrine Vol 10. 4th ed. Geneva: International Agency for Cancer Research; 2017:15-19.
7.Zatelli Pathogenesis of non-functioning pituitary adenomas. Pituitary. 2018 Apr;21(2):130-137. doi: 10.1007/s11102-018-0874-6.
8.Malumbres M, Barbacid Mammalian cyclin-dependent kinases. Trends Biochem Sci. 2005 Nov;30(11):630-41. doi: 10.1016/j.tibs.2005.09.005. Epub 2005 Oct 19.
9.Bilodeau S, Roussel-Gervais A, Drouin Distinct developmental roles of cell cycle inhibitors p57Kip2 and p27Kip1 distinguish pituitary progenitor cell cycle exit from cell cycle reentry of differentiated cells. Mol Cell Biol. 2009 Apr;29(7):1895-908. doi: 10.1128/MCB.01885-08. Epub 2009 Jan 12.
10.Tong Y, Tan Y, Zhou C, Melmed Pituitary tumor transforming gene interacts with Sp1 to modulate G1/S cell phase transition. Oncogene. 2007 Aug 16;26(38):5596-605. doi: 10.1038/sj.onc.1210339.
11.Park MS, Rosai J, Nguyen HT, Capodieci P, Cordon-Cardo C, Koff p27 and Rb are on overlapping pathways suppressing tumorigenesis in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 May 25;96(11):6382-7. doi: 10.1073/pnas.96.11.6382.
12.Ramsey MR, Krishnamurthy J, Pei XH, Torrice C, Lin W, Carrasco DR, Ligon KL, Xiong Y, Sharpless NE. Expression of p16Ink4a compensates for p18Ink4c loss in cyclin- dependent kinase 4/6-dependent tumors and Cancer Res. 2007 May 15;67(10):4732-41. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-3437.
13.Roussel-Gervais A, Bilodeau S, Vallette S, et Cooperation between cyclin E and p27(Kip1) in pituitary tumorigenesis. Mol Endocrinol. 2010;24(9):1835‐1845. doi:10.1210/me.2010-0091.
14.Franklin DS, Godfrey VL, O'Brien DA, Deng C, Xiong Y. Functional collaboration between different cyclin-dependent kinase inhibitors suppresses tumor growth with distinct tissue specificity. Mol Cell Biol. 2000 Aug;20(16):6147-58. doi: 1128/mcb.20.16.6147-6158.2000.
15.Sotillo R, Renner O, Dubus P, Ruiz-Cabello J, Martín- Caballero J, Barbacid M, Carnero A, Malumbres Cooperation between Cdk4 and p27kip1 in tumor development: a preclinical model to evaluate cell cycle inhibitors with therapeutic activity. Cancer Res. 2005 May 1;65(9):3846-52. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-04-4195.
16.Agarwal SK, Mateo CM, Marx Rare germline mutations in cyclin-dependent kinase inhibitor genes in multiple endocrine neoplasia type 1 and related states. J Clin Endocrinol Metab. 2009 May;94(5):1826-34. doi: 10.1210/jc.2008-2083. Epub 2009 Jan 13. Erratum in: J Clin Endocrinol Metab. 2009 Jul;94(7):2674.
17.Hernández-Ramírez LC, Gabrovska P, Dénes J, Stals K, Trivellin G, Tilley D, Ferrau F, Evanson J, Ellard S, Grossman AB, Roncaroli F, Gadelha MR, Korbonits M; International FIPA Landscape of Familial Isolated and Young-Onset Pituitary Adenomas: Prospective Diagnosis in AIP Mutation Carriers. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Sep;100(9):E1242-54. doi: 10.1210/jc.2015-1869.
18.Daly AF, Tichomirowa MA, Petrossians P, Heliövaara E, Jaffrain-Rea ML, Barlier A, Naves LA, Ebeling T, Karhu A, Raappana A, Cazabat L, De Menis E, Montañana CF, Raverot G, Weil RJ, Sane T, Maiter D, Neggers S, Yaneva M, Tabarin A, Verrua E, Eloranta E, Murat A, Vierimaa O, Salmela PI, Emy P, Toledo RA, Sabaté MI, Villa C, Popelier M, Salvatori R, Jennings J, Longás AF, LabartaAizpún JI, Georgitsi M, Paschke R, Ronchi C, Valimaki M, Saloranta C, De Herder W, Cozzi R, Guitelman M, Magri F, Lagonigro MS, Halaby G, Corman V, Hagelstein MT, Vanbellinghen JF, Barra GB, Gimenez-Roqueplo AP, Cameron FJ, Borson- Chazot F, Holdaway I, Toledo SP, Stalla GK, Spada A, Zacharieva S, Bertherat J, Brue T, Bours V, Chanson P, Aaltonen LA, Beckers Clinical characteristics and therapeutic responses in patients with germ-line AIP mutations and pituitary adenomas: an international collaborative study. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Nov;95(11):E373-83. doi: 10.1210/jc.2009-2556
19.Oriola J, Lucas T, Halperin I, Mora M, Perales MJ, Alvarez- Escolá C, Paz de MN, Díaz Soto G, Salinas I, Julián MT, Olaizola I, Bernabeu I, Marazuela M, Puig-Domingo Germline mutations of AIP gene in somatotropinomas resistant to somatostatin analogues. Eur J Endocrinol. 2012 Dec 10;168(1):9-13. doi: 10.1530/EJE-12-0457.
20.Korbonits M, Storr H, Kumar Familial pituitary adenomas - who should be tested for AIP mutations? Clin Endocrinol (Oxf). 2012 Sep;77(3):351-6. doi: 10.1111/j.1365-2265.2012.04445.x.
21.Beckers A, Lodish MB, Trivellin G, Rostomyan L, Lee M, Faucz FR, Yuan B, Choong CS, Caberg JH, Verrua E, Naves LA, Cheetham TD, Young J, Lysy PA, Petrossians P, Cotterill A, Shah NS, Metzger D, Castermans E, Ambrosio MR, Villa C, Strebkova N, Mazerkina N, Gaillard S, Barra GB, Casulari LA, Neggers SJ, Salvatori R, Jaffrain-Rea ML, Zacharin M, Santamaria BL, Zacharieva S, Lim EM, Mantovani G, Zatelli MC, Collins MT, Bonneville JF, Quezado M, Chittiboina P, Oldfield EH, Bours V, Liu P, W de Herder W, Pellegata N, Lupski JR, Daly AF, Stratakis CA. X- linked acrogigantism syndrome: clinical profile and therapeutic responses. EndocrRelat Cancer. 2015 Jun;22(3):353-67. doi: 10.1530/ERC-15-0038. Epub 2015 Feb 24.
22.Iacovazzo D, Caswell R, Bunce B, Jose S, Yuan B, Hernández-Ramírez LC, Kapur S, Caimari F, Evanson J, Ferraù F, Dang MN, Gabrovska P, Larkin SJ, Ansorge O, Rodd C, Vance ML, Ramírez-Renteria C, Mercado M, Goldstone AP, Buchfelder M, Burren CP, Gurlek A, Dutta P, Choong CS, Cheetham T, Trivellin G, Stratakis CA, Lopes MB, Grossman AB, Trouillas J, Lupski JR, Ellard S, Sampson JR, Roncaroli F, Korbonits M. Germline or somatic GPR101 duplication leads to X-linked acrogigantism: a clinico-pathological and genetic Acta NeuropatholCommun. 2016 Jun 1;4(1):56. doi: 10.1186/s40478-016-0328-1.
23.Hernández-Ramírez LC, Gam R, Valdés N, Lodish MB, Pankratz N, Balsalobre A, Gauthier Y, Faucz FR, Trivellin G, Chittiboina P, Lane J, Kay DM, Dimopoulos A, Gaillard S, Neou M, Bertherat J, Assié G, Villa C, Mills JL, Drouin J, Stratakis CA. Loss-of-function mutations in the CABLES1 gene are a novel cause of Cushing's disease. EndocrRelat 2017 Aug;24(8):379-392. doi: 10.1530/ERC-17- 0131.
24.Bernard V, Bouilly J, Beau I, Broutin I, Chanson P, Young J, Binart Germline Prolactin Receptor Mutation Is Not a Major Cause of Sporadic Prolactinoma in Humans. Neuroendocrinology. 2016;103(6):738-45. doi: 10.1159/000442981.
25.Melo FM, Couto PP, Bale AE, Bastos-Rodrigues L, Passos FM, Lisboa RG, Ng JM, Curran T, Dias EP, Friedman E, De Marco L. Whole-exome identifies RXRG and TH germline variants in familial isolated Cancer Genet. 2016 Jun;209(6):251-7. doi: 10.1016/j.cancergen.2016.05.065.
26.Rostad Pituitary adenoma pathogenesis: anupdate. CurrOpinEndocrinol Diabetes Obes. 2012 Aug;19(4):322-7. doi: 10.1097/MED.0b013e328354b2e2.
27.Pellegata NS, Quintanilla-Martinez L, Siggelkow H, Samson E, Bink K, Höfler H, Fend F, Graw J, Atkinson MJ. Germ-line mutations in p27Kip1 cause a multiple endocrine neoplasia syndrome in rats and humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Oct 17;103(42):15558-63. doi: 1073/pnas.0603877103. Epub 2006 Oct 9. Erratum in: Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Dec 12;103(50):19213.
28.Bertherat J, Horvath A, Groussin L, Grabar S, Boikos S, Cazabat L, Libe R, René-Corail F, Stergiopoulos S, Bourdeau I, Bei T, Clauser E, Calender A, Kirschner LS, Bertagna X, Carney JA, Stratakis Mutations in regulatory subunit type 1A of cyclic adenosine 5'- monophosphate-dependent protein kinase (PRKAR1A): phenotype analysis in 353 patients and 80 different genotypes. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Jun;94(6):2085- 91. doi: 10.1210/jc.2008-2333.
29.de Kock L, Sabbaghian N, Plourde F, Srivastava A, Weber E, Bouron-Dal Soglio D, Hamel N, Choi JH, Park SH, Deal CL, Kelsey MM, Dishop MK, Esbenshade A, Kuttesch JF, Jacques TS, Perry A, Leichter H, Maeder P, Brundler MA, Warner J, Neal J, Zacharin M, Korbonits M, Cole T, Traunecker H, McLean TW, Rotondo F, Lepage P, Albrecht S, Horvath E, Kovacs K, Priest JR, Foulkes WD. Pituitary blastoma: a pathognomonic feature of germ-line DICER1 mutations. Acta Neuropathol. 2014 Jul;128(1):111-22. doi: 10.1007/s00401-014-1285-z.
30.Xekouki P, Szarek E, Bullova P, Giubellino A, Quezado M, Mastroyannis SA, Mastorakos P, Wassif CA, Raygada M, Rentia N, Dye L, Cougnoux A, Koziol D, Sierra Mde L, Lyssikatos C, Belyavskaya E, Malchoff C, Moline J, Eng C, Maher LJ 3rd, Pacak K, Lodish M, Stratakis CA. Pituitary adenoma with paraganglioma/pheochromocytoma (3PAs) and succinate dehydrogenase defects in humans and J Clin Endocrinol Metab. 2015 May;100(5):E710-9. doi: 10.1210/jc.2014-4297. Epub 2015 Feb 19.
31.Uraki S, Ariyasu H, Doi A, Furuta H, Nishi M, Sugano K, Inoshita N, Nakao N, Yamada S, Akamizu Atypical pituitary adenoma with MEN1 somatic mutation associated with abnormalities of DNA mismatch repair genes; MLH1 germline mutation and MSH6 somatic mutation. Endocr J. 2017 Sep 30;64(9):895-906. doi: 10.1507/endocrj.EJ17- 0036.
32.Cohen M, Persky R, Stegemann R, Hernández-Ramírez LC, Zeltser D, Lodish MB, Chen A, Keil MF, Tatsi C, Faucz FR, Buchner DA, Stratakis CA, Tiosano Germline USP8 Mutation Associated With Pediatric Cushing Disease and Other Clinical Features: A New Syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2019 Oct 1;104(10):4676-4682. doi: 10.1210/jc.2019-00697.
33.Tigas S, Carroll PV, Jones R, Bingham E, Russell-Jones D, Powell M, Scobie IN. Simultaneous Cushing's disease and tuberous sclerosis; a potential role for TSC in pituitary Clin Endocrinol (Oxf). 2005 Dec;63(6):694-5. doi: 10.1111/j.1365-2265.2005.02374.x.
34.Välimäki N, Demir H, Pitkänen E, Kaasinen E, Karppinen A, Kivipelto L, Schalin-Jäntti C, Aaltonen LA, Karhu A. Whole- Genome Sequencing of Growth Hormone (GH)-Secreting Pituitary J Clin Endocrinol Metab. 2015 Oct;100(10):3918-27. doi: 10.1210/jc.2015-3129
35.Song ZJ, Reitman ZJ, Ma ZY, Chen JH, Zhang QL, Shou XF, Huang CX, Wang YF, Li SQ, Mao Y, Zhou LF, Lian BF, Yan H, Shi YY, Zhao The genome-wide mutational landscape of pituitary adenomas. Cell Res. 2016 Nov;26(11):1255-1259. doi: 10.1038/cr.2016.114. Epub 2016 Sep 27.
36.Freda PU, Chung WK, Matsuoka N, Walsh JE, Kanibir MN, Kleinman G, Wang Y, Bruce JN, Post KD. Analysis of GNAS mutations in 60 growth hormone secreting pituitary tumors: correlation with clinical and pathological characteristics and surgical outcome based on highly sensitive GH and IGF-I criteria for Pituitary. 2007;10(3):275-82. doi: 10.1007/s11102-007-0058-2.
37.Neou M, Villa C, Armignacco R, Jouinot A, Raffin-Sanson ML, Septier A, Letourneur F, Diry S, Diedisheim M, Izac B, Gaspar C, Perlemoine K, Verjus V, Bernier M, Boulin A, Emile JF, Bertagna X, Jaffrezic F, Laloe D, Baussart B, Bertherat J, Gaillard S, Assié G. Pangenomic Classification of Pituitary Neuroendocrine Tumors. Cancer Cell. 2020 Jan 13;37(1):123-134.e5. doi: 1016/j.ccell.2019.11.002.
38.Albright F, Butler AM, Hampton AO, Smith P. Syndrome Characterized by Osteitis Fibrosa Disseminata, Areas of Pigmentation and Endocrine Dysfunction, with Precocious Puberty in N Engl J Med 1937; 216:727-746.
39.Reincke M, Sbiera S, Hayakawa A, Theodoropoulou M, Osswald A, Beuschlein F, Meitinger T, Mizuno-Yamasaki E, Kawaguchi K, Saeki Y, Tanaka K, Wieland T, Graf E, Saeger W, Ronchi CL, Allolio B, Buchfelder M, Strom TM, Fassnacht M, Komada Mutations in the deubiquitinase gene USP8 cause Cushing's disease. Nat Genet. 2015 Jan;47(1):31-8. doi: 10.1038/ng.3166.
40.Kurelac I, MacKay A, Lambros MB, Di Cesare E, Cenacchi G, Ceccarelli C, Morra I, Melcarne A, Morandi L, Calabrese FM, Attimonelli M, Tallini G, Reis-Filho JS, Gasparre Somatic complex I disruptive mitochondrial DNA mutations are modifiers of tumorigenesis that correlate with low genomic instability in pituitary adenomas. Hum Mol Genet. 2013 Jan 15;22(2):226-38. doi: 10.1093/hmg/dds422.
41.Bruns C, Lewis I, Briner U, Meno-Tetang G, Weckbecker G. SOM230: a novel somatostatin peptidomimetic with broad somatotropin release inhibiting factor (SRIF) receptor binding and a unique antisecretory profile. Eur J Endocrinol. 2002 May;146(5):707-16. doi: 1530/eje.0.1460707.
42.Perez-Rivas LG, Theodoropoulou M, Ferraù F, Nusser C, Kawaguchi K, Stratakis CA, Faucz FR, Wildemberg LE, Assié G, Beschorner R, Dimopoulou C, Buchfelder M, Popovic V, Berr CM, Tóth M, Ardisasmita AI, Honegger J, Bertherat J, Gadelha MR, Beuschlein F, Stalla G, Komada M, Korbonits M, Reincke The Gene of the Ubiquitin- Specific Protease 8 Is Frequently Mutated in Adenomas Causing Cushing's Disease. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Jul;100(7):E997-1004. doi: 10.1210/jc.2015-1453. Epub 2015 May 5.
43.Losa M, Mortini P, Pagnano A, Detomas M, Cassarino MF, PecoriGiraldi F. Clinical characteristics and surgical outcome in USP8-mutated human adrenocorticotropic hormone- secreting pituitary Endocrine. 2019 Feb;63(2):240-246. doi: 10.1007/s12020-018-1776-0.
44.Bengtsson D, Joost P, Aravidis C, AskmalmStenmark M, Backman AS, Melin B, von Salomé J, Zagoras T, Gebre- Medhin S, Burman P. Corticotroph Pituitary Carcinoma in a Patient With Lynch Syndrome (LS) and Pituitary Tumors in a Nationwide LS Cohort. J Clin Endocrinol Metab. 2017 Nov 1;102(11):3928-3932. doi: 1210/jc.2017-01401.
45.Tanizaki Y, Jin L, Scheithauer BW, Kovacs K, Roncaroli F, Lloyd P53 gene mutations in pituitary carcinomas. EndocrPathol. 2007 Winter;18(4):217-22. doi: 10.1007/s12022-007-9006-y.
46.SrirangamNadhamuni V, Korbonits M. Novel insights into Pituitary Tumorigenesis: Genetic and Epigenetic Endocr Rev. 2020 Mar 23:bnaa006. doi: 10.1210/endrev/bnaa006. Epub ahead of print.
47.Pease M, Ling C, Mack WJ, Wang K, Zada G. The role of epigenetic modification in tumorigenesis and progression of pituitary adenomas: a systematic review of the literature. PLoS 2013 Dec 18;8(12):e82619. doi: 10.1371/journal.pone.0082619. PMID: 24367530;
48.Dudley KJ, Revill K, Clayton RN, Farrell Pituitary tumours: all silent on the epigenetics front. J Mol Endocrinol. 2009 Jun;42(6):461-8. doi: 10.1677/JME-09-0009
49.García-Martínez A, Sottile J, Sánchez-Tejada L, Fajardo C, Cámara R, Lamas C, Barberá VM, Picó A. DNA Methylation of Tumor Suppressor Genes in Pituitary Neuroendocrine J Clin Endocrinol Metab. 2019 Apr 1;104(4):1272- 1282. doi: 10.1210/jc.2018-01856.
50.Gadelha MR, Kasuki L, Dénes J, Trivellin G, Korbonits M. MicroRNAs: Suggested role in pituitary adenoma J Endocrinol Invest. 2013 Nov;36(10):889-95. doi: 10.1007/BF03346759.
Recibido: 2020-06-21 Aceptado: 2021-11-27
DOI: http://dx.doi.org/10.31053/1853.0605.v78.n4.29189
© Universidad Nacional de Córdoba