2012 Volumen 69 n° 2

TRABAJO ORIGINAL

Uso de inmunoglobulina G humana endovenosa (IGEV) en enfermedades reumáticas
Use of intravenous humana immunoglobulin in rheumatic diseases
Eduardo D. Mussano, Laura B. Onetti, Isaac I. Cadile y Carlos M. Onetti

Revista Facultad de Ciencias Medicas 2012; 69(2):90-96

Servicio de Reumatologia, UHMI 1, Hospital Nacional de Clínicas. Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Córdoba Santa Rosa 1564, 5000 Córdoba Argentina

edemussano@yahoo.com.ar

Introducción

Las enfermedades reumáticas son un grupo heterogéneo de patologías de distintas etiopatogenias, clínica y pronósticos y que responden en forma aleatoria a distintas terapéuticas, si bien muchas de ellas son tratadas bajo esquemas de tratamientos consensuados. Ante la refractariedad con estos últimos, se comienzan tratamientos con drogas o medicamentos no totalmente convencionales como es el caso de la inmunoglobulina humana endovenosa (IGEV). Existen numerosos reportes sobre su uso en distintas patologías no sólo en enfermedades reumáticas sino también en inmunodeficiencias primarias (IDP) y secundarias (IDS), enfermedades autoinmunes (EAI) e inflamatorias sistémicas (ENFSIS), enfermedades infecciosas y enfermedades alérgicas^1,2.
El efecto terapéutico de IGEV se efectúa a través de distintos mecanismos de acción, según la patología en la que es empleada³
-Terapia de reemplazo: provee de anticuerpos IgG a aquellos pacientes que han perdido o que tienen severamente disminuida la capacidad de producirlos, como en el caso de IDP e IDS
-Bloqueo de los receptores Fc: La IgG se une inespecíficamente al receptor del FC (FcR) sobre monocitos/macrófagos o neutrófilos, y bloquea la unión de complejos inmunes tales como plaqueta-antiplaqueta al FcR (Figura 1).

-Supresión de la producción y neutralización de citoquinas: la IgG, a través de su unión al FcR, genera una señal intracelular inhibitoria contra el sistema de producción de citoquinas, y además, los anticuerpos (Ac) anticitoquinas contenidos en las preparaciones de IGEV, se unen a las citoquinas directamente, bloqueando la actividad de éstas (Figura 2).

-Regulación idiotipo-antiidiotipo: El fragmento Fab que se une al Ag (también llamado idiotipo), puede ser reconocido por el sistema inmune y generar una respuesta con producción de Ac específicos dirigidos al idiotipo, llamados Ac. antiidiotipos. Estos Ac. son importantes para la regulación de linfocitos (L) B y T, ya que pueden unir a las Igs de superficie del LB y estimular o inhibir la formación posterior a Ac. De esta misma forma, los Ac antiidiotipo se pueden ligar a los receptores de la célula T que es específica para el Ag y regular su actividad. Un Ac antiidiotipo propio puede suscitar una respuesta inmune y producir otro Ac con especificidad semejante al idiotipo que lo estimuló, y así se forman generaciones sucesivas de idiotipos y antiidiotipos. Esta red idiotípica sería crítica para la regulación de la inmunidad y también reflejaría una función inmunomoduladora de los preparados de Gammaglobulina. La IG EV puede ser un medio para proveer, a los individuos con autoanticuerpos, la regulación y restauración de la red antiidiotípica (Figura 3).

-Atenuación de la respuesta alérgica: Aunque el mecanismo por el cual la Ig EV puede atenuar la respuesta alérgica es aún indeterminado, existen varios por los cuales podrá modular las respuestas mediadas por IgE, por ejemplo haciendo disminuir la diferenciación de células B con disminución de IgE, otro mecanismo seria bloquear la IgE en su unión a las células. Además podría actuar disminuyendo la sensibilidad órgano-blanco. Habría otros varios mecanismos propuestos³.
El objetivo de este trabajo es presentar una casuística del uso de IGEV en distintas enfermedades reumáticas.


Pacientes y métodos

Se estudiaron en forma retrospectiva 13 pacientes que concurrieron al Servicio de Reumatología del Hospital Nacional de Clínicas (Córdoba, Argentina); 10 de sexo femenino (77%) y 3 de sexo masculino (23%) con una edad media de 30,3 años, que padecían de distintas enfermedades reumáticas. Por refractariedad a tratamientos convencionales (esteroides, DMARs e inmunosupresores), se les hicieron pulsos de IG EV para tratar de lograr mejoría o remisión de su cuadro clínico previo.
La IGEV utilizada en nuestro medio es producida por el Laboratorio de Hemoderivados de la Universidad Nacional de Córdoba, Argentina, que procesa plasma de donantes voluntarios. El producto final es una Inmunoglobulina G liquida al 5% para aplicación endovenosa, polivalente y policlonal que se presenta en frascos de 0,5; 2,5;5.0 y 10 gramos respectivamente⁴ .
De los pacientes reclutados para este trabajo 6/13 cumplían con diagnóstico de lupus eritematoso sistémico (LES) ACR 1997, 2/13 síndrome antifosfolípido primario (SAF 1º) Wilson 1999; y 1 caso de polidermatomiositis (DPM), 1 artritis crónica juvenil (ACJ), 1 panarteritis nodosa cutánea (PAN cutánea) ACR 1990, un paciente con síndrome de Evans (SE) y un paciente con uveítis autoinmune (UA).
La tabla 1 muestra los datos demográficos de los pacientes , donde se observa la distribución de los mismos por edad, sexo, patología por la cual fue tratado y tiempo de evolución de la misma al momento del tratamiento; mientras que en la Tabla 2 se observa el motivo por el cual se decide medicar con IG EV, la cantidad de pulsos de IG EV que recibió cada paciente y la dosis que variaban entre 400 mg/kg y 600 mg/kg por pulso en forma diaria con un mínimo de 3 y un máximo de 6 pulsos. Se trabajó con personal calificado y bajo estrictas medidas de asepsia en cada infusión. Es un trabajo descriptivo en el que se estudiaron las frecuencias de las respuestas positivas o no a la terapia instituida.

Resultados

Del total de 13 pacientes ,7 de ellos tuvieron una respuesta positiva a la terapia con IGEV evaluada por parámetros clínicos (disminución de las lesiones dérmicas y de la paniculitis; mejoría de la fuerza muscular,) parámetros bioquímicos (aumento del número de plaquetas, disminución de la creatinfosfokinasa y LDH, mejoría de la función renal y del sedimento urinario). Esta mejoría se evaluó y prolongó por un término de 24 meses. Durante ese tiempo los pacientes quedaron con tratamientos convencionales (esteroides e inmunosupresores p.o.). Una paciente recibió dentro de los 24 meses nuevo pulso de IG EV por reactivación de su paniculitis lúpica. Por otro lado, en los otros 6 pacientes se consideró que hubo fracaso terapéutico con la IGEV, ya que la respuesta clínica y bioquímica fue pobre en 4 de ellos y 2 pacientes fallecieron dentro del mes del último pulso, 1 por hemorragia pulmonar masiva y otro por sepsis (Tabla 3).
No se registraron reacciones adversas durante las infusiones excepto cefaleas y náuseas en 2 de los 13 pacientes.

Discusión

Los objetivos terapéuticos para las enfermedades reumáticas se encuentran establecidos y consensuados en la mayoría de estas. No obstante, la respuesta terapéutica no es siempre satisfactoria y se debe recurrir a otro tipo de tratamientos como es el caso de la IGEV (ya totalmente aceptada en Kawasaki y Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI). Hace ya casi 50 años se comenzaron a ensayar terapias inmunomoduladoras usando IG obtenida de plasma⁵ y, más específicamente, el efecto beneficioso de la infusión con altas dosis de IGEV en niños con PTI fue informado por Imbach y col.^6,7,8 y luego confirmado por otros investigadores. Así mismo, en la enfermedad de Kawasaki presentó una respuesta terapéutica positiva con IGEV según los primeros trabajos presentados por Newburger en 1986⁹. También sugieren que la IGEV puede ser beneficiosa e inocua para diversas manifestaciones del LES. Después de una cuidadosa revisión de publicaciones realizadas entre1983 y 2005 se reportan las diversas manifestaciones clínicas del LES que fueron exitosamente tratadas con IGEV y que incluyeron la anemia hemolítica autoinmune, los inhibidores adquiridos del factor VIII, la enfermedad de von Willebrand adquirida, la aplasia de células rojas, trombocitopenia, pancitopenia, nefritis, enfermedad renal terminal, neuropatías y psicosis y vasculitis La experiencia más extensa ha sido con la nefritis lúpica. El índice de respuesta a la terapéutica IGEV varió entre un 33 a un 100%. Los autores sugieren que la IGEV desprovista de sucrosa, en una dosis de 400mg/ kg/día en un período de 5 días y en un índice de infusión lenta sin un riesgo aumentado de eventos tromboembólicos o insuficiencia renal, es una terapéutica adyuvante y beneficiosa para los casos de LES que son resistentes o que presentan secundarismos importantes al tratamiento convencional^10,11,12,13.
También, una alternativa para el tratamiento del lupus eritematoso cutáneo subagudo y de la paniculitis lúpica, es el uso de la IGEV ^14,15,16. En muchos casos esta afección parece ser resistente a diversos tratamientos sistémicos o tópicos. En nuestros pacientes la respuesta fue disímil, excepto en el caso de paniculitis donde la paciente experimentó una excelente respuesta a sus lesiones, continuando su tratamiento con hidroxicloroquina 400mg/día y prednisona 5 mg/día. Esta paciente necesitó un nuevo pulso con IGEV un año después de la primera terapéutica por recurrencia donde también se observó muy buena respuesta.
Si bien no hay mayor información sobre el uso de IGEV en PAN cutánea si existen reportes del beneficio de su aplicación en panarteritis nodosa¹⁷ y otras vasculitis asociadas a ANCA con resultados positivos ¹⁸, dejando entonces una puerta abierta para el tratamiento de estas enfermedades vasculares muchas veces refractaria a otros inmunosupresores o esteroides a dosis altas.
Dos casos de LES con síndrome antifosfolípidos fueron incluidos en este trabajo por falta de respuesta a tratamientos convencionales y gravedad del cuadro. Dado que existen evidencias que la IGEV reduce en forma importante los niveles de anticuerpos anticardiolipinas en muchos de estos enfermos, tal como lo demuestra Krause en un trabajo con Lupus y síndrome antifosfolípido¹⁹. En ninguno de estos pacientes (P) la reacción fue favorable, incluso uno de ellos falleció antes del 5º ciclo por hemorragia pulmonar masiva (P7)
En cambio, 2 pacientes con SAF primario en los cuales la trombopenia se volvió refractaria y con alto riesgo de sangrado y tomando como referencia experiencias previas como la de Shoenfeld y col²⁰ respondieron muy bien a la terapia con IGEV mejorando sensiblemente la trombopenia asociada a su enfermedad de base quedando solamente con anticoagulación permanente.
En el síndrome de Evans existen, sin embargo, varios reportes sobre los beneficios del uso de la IGEV ante cuadros refractarios a esteroides, o cuadro severos donde se evalúa de como terapéutica de primera línea ^21,22. Lamentablemente en nuestro único paciente con síndrome de Evans y trombopenia severa no se obtuvieron buenos resultados después de 5 pulsos de IGEV. Quizás en este paciente la terapéutica conjunta con ciclofosfamida podría haber cambiado la evolución del cuadro.
Otro uso de la IGEV ha sido como terapia combinada en niños o adolescentes con artritis crónica juvenil. Un caso de una joven de 26 años con una enfermedad de 14 años de evolución con vasculitis severa de ambos miembros inferiores y trombopenia. Se comenzó con IGEV, mejorando ostensiblemente después del 5ª pulso ambas manifestaciones, pasando a tratamiento de mantenimiento con azatioprina. Hay varios estudios al respecto con resultados disimiles según motivo de indicación de la IGEV en artritis crónica juvenil, pero no deja de ser una opción válida ante fracasos terapéuticos con drogas convencionales^23,24,25,26.
En un paciente varón con dermatopolimiositis severa, con alta sospecha de ser de origen neoplásico por la refractariedad del cuadro a tratamientos convencionales con esteroides a altas dosis, metotrexato y azatioprina, se obtuvo una respuesta óptima después de 4 pulsos con IGEV. Existen reportes respecto de su uso exitoso en forma de monoterapia como así también asociada al mofetil micofenolato en casos de miositis severa ^27,28,29
El uso de IGEV en enfermedades inflamatorias oculares y especialmente en aquellas de origen autoinmune ha sido relatado por varios autores ³⁰. En el único caso de uveítis autoinmune en un paciente de 42 años con progresión de las lesiones oculares y pérdida progresiva de la visión, hubo una muy buena respuesta después del 5º ciclo y a altas dosis de IGEV (600 UI kg/dosis). El paciente continuó con dosis de 2mg/kg por día de tacrolimus y ciclosporina A local.
Se concluye que la terapia con IG EV es una opción valedera y efectiva para algunas patologías autoinmunes como la enfermedad de Kawasaki y PTI, pero en otras enfermedades reumáticas el margen de éxito terapéutico es limitado. Si bien sólo el 55 por ciento de nuestros pacientes tuvieron una respuesta clínica positiva, es una posibilidad de tratamiento útil, considerando que hubo fracaso terapéutico previo en todos ellos.




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