Revisión Breve/Brief Review
Efecto del
tabaco en células madre de la cavidad bucal. Una revisión breve.
Effect of tobacco on oral cavity stem cells.
A brief review.
Cifuentes-Suazo
Gloria1, Stange-Dempster Felipe1, Cartes-Velásquez Ricardo2
1Facultad
de Odontología, Universidad Andrés Bello, Concepción, Chile.
2Fundación
Kimntrum, Concepción, Chile.
Correspondencia/Corresponding
Dr.
Ricardo Cartes-Velásquez:
Beltrán
Mathieu 7, Concepción, Chile.
Correo electrónico /
E-mail: cartesvelasquez@gmail.com
ORCID
Gloria
Cifuentes-Suazo: https://orcid.org/0000-0002-6497-3480
Felipe
Stange-Dempster: https://orcid.org/0000-0003-3697-1899
Ricardo
Cartes-Velásquez: https://orcid.org/0000-0001-5831-7324
Received: 20 October 2020; Accepted: 11 May
2021; Published: 4 August 2021
Abstract
In recent years, mesenchymal stem cells (MSCs) have
become the cornerstone of tissue engineering and regenerative medicine. MSCs can
be easily obtained from adult tissues,
it is in this area that
obtaining and using oral MSCs have become
a good source of experimentation. It is not
unknown that MSCs have great
regenerative power, high proliferative and differentiation capacity and high osteogenic potential. However, they can be affected by multiple external
factors. The objective of this
article is to describe the effect of tobacco
on oral MSCs. Cigarettes and its components are a risk factor for various diseases
at the level of the oral cavity,
they have many adverse effects on the cellular
biology of the mouth, therefore,
it is not
strange to think about the
effect that these components can have on MSCs.
of oral origin. The latest studies
have shown that nicotine and condensed cigarette smoke have negative
biological effects on MSCs, particularly
oral ones. Despite the existing literature,
it is not
entirely clear what are the mechanisms
involved in the negative effects of tobacco on
oral MSCs and how they could be reversed.
Keywords: stem cells,
tobacco, nicotine, oral cavity.
Resumen
En los últimos años, las células madres
mesenquimales (CMM) se han convertido en la piedra angular de la ingeniería
tisular y medicina regenerativa. Las CMM se pueden obtener fácilmente de los
tejidos adultos, es en este ámbito que la obtención y utilización de las CMM
orales, se han convertido en una buena fuente de experimentación. No es
desconocido que las CMM tienen gran poder regenerativo, alta capacidad
proliferativa, de diferenciación y alto potencial osteogénico. Sin embargo,
pueden ser afectados por múltiples factores externos. El objetivo de este
artículo es describir el efecto del tabaco sobre las CMM orales. El cigarrillo
y sus componentes son un factor de riesgo para varias enfermedades a nivel de
cavidad oral, tienen muchos efectos adversos en la biología celular de la boca,
por eso, no se hace extraño pensar en la afectación que estos componentes
pueden tener en las CMM de origen oral. Los últimos estudios realizados
demuestran que la nicotina y el humo condensado del cigarrillo tiene efectos biológicos
negativos sobre las CMM, en particular de las orales. A pesar de la literatura
existente, no está del todo claro cuáles son los mecanismos involucrados en los
efectos negativos del tabaco sobre las CMM orales y cómo podrían ser
revertidos.
Palabras clave: células
madre, tabaco, nicotina, cavidad oral.
Introducción
Existen
diversos tipos de células madres (CM), se ha descrito que todas poseen
capacidad de autorrenovación y capacidad de diferenciación en los tejidos
adultos. Las CM mesenquimales (CMM) han tomado un rol importante en la
ingeniería tisular y medicina regenerativa, debido a su capacidad de sintetizar
citocinas y factores de crecimiento que aumentan la dinámica celular local, lo
cual les dan un alto potencial de regeneración y reparación de tejidos1,2.
Además de su efecto inmunomodulador, las CMM liberan factores proangiogénicos y
quimiotácticos, los cuales juegan un papel esencial en la cicatrización de
heridas, remodelación ósea y regeneración tisular 2.
Además
de tener la capacidad de autorenovación, las CMM tienen la capacidad de
migración celular. Las CMM migran hacia los sitios de lesión promoviendo la
cicatrización de heridas, esto se logra mediante la liberación de citoquinas,
factores de crecimiento y diferenciación directa, a este tipo de migración
guiada se denomina “búsqueda de células madres” y es exclusiva de las CMM,
lo que permite que las poblaciones celulares trasplantadas o residentes logren
un suministro dirigido a las áreas enfermas3. Las CMM tienen la capacidad
de formar una gran variedad de tipos celulares3. De igual manera el
potencial de diferenciación osteogénica ha sido ampliamente descrito en la
literatura, llegando a ser considerado habitualmente en enfermedades
metabólicas óseas y fijación de estructuras4-6
En la
cavidad oral se describen ocho poblaciones de células madres mesenquimales
(CMM): CM de la pulpa dental postnatal, CM de dientes deciduos exfoliados
humanos, CM del ligamento periodontal, CM progenitoras del folículo dental, CM
alveolares derivadas del hueso, CM de papila apical, CM progenitoras del germen
dentario y CM gingivales. En la literatura queda evidenciado que todas las CMM
de origen oral tienen la capacidad de diferenciarse en múltiples linajes,
regenerar, inmunomodular y reparar muchos tipos de tejidos7-9.
El humo
del cigarrillo contiene más de 7000 compuestos químicos, de la cuales
aproximadamente 250 de ellos se conocen10, los componentes
principales corresponden a la fase particulada, conocida como humo condensado,
la cual contiene nicotina, fenol, hidrocarburos, nitrosaminas, metales pesados
y diversos agentes carcinogénicos11. La exposición al humo del
tabaco puede ocurrir de diferentes maneras, lo cual también influye
directamente en la absorción de los componentes. La inhalación de primera mano
o la convencional, es decir, aquella a la que se exponen los fumadores activos
al contacto con el extremo filtrado, es la forma predominante de toxicidad
directa. La segunda mano o corriente secundaria es aquella producida por el humo
del extremo encendido del cigarrillo12.
La
nicotina, el principal componente del cigarrillo, induce estrés oxidativo y
activa respuestas inflamatorias e inmune de manera patológica13.
Observando estos fenómenos, grupos de estudiosos comenzaron su investigación en
relación al efecto que puede tener sobre las células madres. El objetivo de
este artículo es describir el efecto del tabaco sobre las CMM orales.
Efecto
del tabaco sobre las células madres
Durante
muchos años se han estudiado diferentes factores que influyen de manera directa
en la capacidad y potencial regenerativo de las CM, uno de estos factores es el
humo del tabaco, principalmente para nicotina.
La
explicación para todas las interacciones que la nicotina tiene en las células
madres, es debido a que esta puede interactuar a través de receptores
nicotínicos, conocidos como receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) de
los cuales se han identificado 16: a1-7, a9, a10, b1-4, g, d y e14.
Estudios revelaron que las CMM solo poseían proteínas para las subunidades a7, b2 y b415. Sin embargo, posteriormente
se reveló que el único receptor nicotínico funcional presente en las CMM es el
receptor a716. Estos receptores actúan como una puerta específica de
calcio, al momento de tener nicotina en el sistema, la cual es antagonista de
este receptor, aumentan los niveles de calcio intracelular, además la nicotina
induce a un aumento en la fosforilación de las proteínas quinasas, las cuales
desarrollan un papel fundamental en la proliferación y diferenciación de las CM17.
Más aun, la nicotina desempeña un papel fundamental en
la regulación de procesos celulares como la proliferación, migración y
diferenciación, lo cual afecta el desarrollo de las células madres y tiene un
efecto biológico negativo sobre estas18. Datos recientes han revelado que el humo del cigarrillo
conduce a una disminución del potencial regenerativo, además de disminuir la
proliferación, migración y potencial de diferenciación de las CMM19.
Por
ejemplo, CMM derivadas de adipocitos expuestos a distintas concentraciones de
nicotina no mostraron viabilidad, sin embargo, a una exposición de 1% no
mostraron cambios significativos de viabilidad, lo cual demuestra la dosis
dependencia20. De igual manera se
observa una disminución en la migración celular de las CMM que es dosis
dependiente, en concentraciones de 1% de humo de tabaco no existe mayor
variabilidad en la migración, pero sí se ve gravemente afectado en
concentraciones mayores al 5%20. Por otro lado, la
nicotina lleva a un aumento en la proporción de células que entran a fase G0/G121.
G0 es considerada la etapa de reposo en el ciclo celular y que las células se
encuentren en esta fase, puede explicar de alguna manera la disminución en la
proliferación inducida por la nicotina22.
Referente a la capacidad osteogénica, se ha visto que los fumadores
tienen mayor probabilidad de experimentar osteoporosis y retraso en los tiempos
de curación posterior a una fractura23-25. Estas
demoras se deben en gran parte a la ineficaz diferenciación osteogénicas de las
CMM20.
Efecto del
tabaco sobre las células madres orales
Los
componentes del humo del tabaco son perjudiciales para cualquier grupo celular,
lo cual ha sido evidenciado ampliamente, además el cigarrillo es uno de los
factores de riesgo de lesiones orales de gran importancia tales como:
periodontitis, cáncer oral, lesiones ulcerativas, etc. 26
La
internalización de las toxinas se realiza principalmente a través del sistema
respiratorio, pero para compuestos específicos como la nicotina, la absorción
en tejidos depende mayoritariamente del pH de este, la nicotina es una base
débil, por ende, su absorción se ve facilitada en medios ligeramente básicos.
El sitio inicial de exposición al humo del tabaco es la cavidad oral, la cual
se considera un ambiente más bien ácido, lo cual nos haría pensar que la
absorción de la nicotina no es eficiente, sin embargo, informes actuales
indican que el humo del cigarrillo es más alcalino, mejorando así la absorción
a nivel de cavidad oral27.
Estudios
demuestran que la nicotina queda en la saliva, ya que este componente queda
atrapado de forma ionizada manteniendo niveles elevados de exposición en la
boca, se midió la concentración de nicotina en la saliva y arrojó que es 87
veces mayor que en el plasma sanguíneo28.
Es
sabido que el tabaco regula la aparición y progresión de la enfermedad
periodontal, la nicotina destruye o retrasa la regeneración de los tejidos
periodontales, principalmente inhibiendo la proliferación de las células del
ligamento periodontal a través de diversos mecanismos.
La
nicotina aumenta la expresión de miR-30a el cual regula la expresión de CE2, lo
cual conlleva a una inhibición de la proliferación celular y detención del
ciclo celular. Se puede decir lo siguiente, el miR-30a regulado por nicotina
detiene el ciclo celular en la fase G1 al atacar directamente a CE2 en las CLPH29.
Esto ha sido refrendado en otros estudios, donde se demostró que la nicotina
tiene efectos inhibidores en la viabilidad celular y proliferación de las
células del ligamento periodontal, siendo este efecto dependiente de la
concentración y del tiempo30. Más aun, la nicotina inhibe el aumento del
potencial osteogénico de las células del ligamento periodontal inducida por
tensión cíclica, esto al unirse a un receptor de acetilcolina, el a7 nicotínico31
La
evidencia indica que la nicotina es capaz de producir citocinas inflamatorias y
especies reactivas de oxígeno en los cementoblastos32, inhibición de
síntesis de proteínas en los fibroblastos del ligamento periodontal33,
aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina y estimulación de la síntesis
de proteínas y colágeno en las células óseas34, 35. En base a estos
resultados el estudiar sus efectos en las células madres se vuelve
fundamental. Uno de los mecanismos de la nicotina la inducción de
actividad autofágica en las CM periodontales36.
Efecto
del tabaco sobre las capacidades regenerativas de las células madres orales
Uno de
los pocos estudios clínicos, aisló CMM provenientes de la pulpa dental de
terceros molares impactados sanos, para esto se recolectaron muestras de 10
pacientes entre 25 y 35 años, sin enfermedades sistémicas, no bebedores y que no
tomaban ningún medicamento, de los cuales 5 eran fumadores y 5 no fumadores. El
criterio utilizado para definir a un paciente como fumador fue el dictado por
National Health Interview Survey (NHIS), es decir, un adulto que ha fumado al
menos 100 cigarrillos. Para aislar las células se utilizó el método de
disociación enzimática, la capacidad proliferativa de las CMM se midió
utilizando el ensayo de proliferación de bromuro y difeniltetrazolio
(MTT). Para evaluar la diferenciación osteogénica se utilizaron las
tinciones con rojo de alizarina, análisis de expresión génica de la fosfatasa
alcalina y los genes de osteocalcina. Los resultados del ensayo de
proliferación MTT mostró que la tasa de absorbancia media de las células madres
de la pulpa dental en los no fumadores fue significativamente mayor que en el
grupo de los no fumadores. A la tinción de rojo de alizarina, se observó
menos depósitos de calcio luego de 1 días de inducción osteogénica en los
pacientes fumadores. También se pudo observar que las expresiones de la
fosfatasa alcalina y los genes de osteocalcina fueron significativamente
mayores en las CMM de pulpa dental de los pacientes no fumadores. Las
conclusiones que arroja este estudio son que la viabilidad celular del grupo de
fumadores es reducida, por lo tanto, fumar si tiene un impacto negativo en la
proliferación y el potencial regenerativo de las células madres mesenquimales
de la pulpa dental2.
En otro
estudio similar, los pacientes seleccionados fueron 3 no fumadores y 3
fumadores, cumpliendo el requisito de haber fumado durante los últimos 30 días,
la indicación de extracción dentaria fue por motivos de ortodoncia. La
proliferación de las células madre del ligamento periodontal (CMLP) se evaluó
mediante MTT, cultivando 1.000 células por pocillos, en placas de 24 pocillos,
esto durante 7 días. Las revisiones se realizaron los días: 0, 1, 3, 5 y 7. Los
resultados demostraron que la tasa de proliferación de las CMLP en fumadores
disminuye en comparación a la de los no fumadores, en el día 3 la proliferación
de los no fumadores es 1.79 veces mayor que en el grupo de fumadores,
luego el día 5 la diferencia es de 2.53 y finalmente el día 7 es de 2.88.
El análisis de migración celular, también lo realizaron mediantes cultivos y a
las células sembradas le hicieron heridas, posterior a esto se siguió protocolo
de lavado para finalmente tomar fotomicrografías a las 0, 4, 8, 12 y 24 horas,
para obtener resultados midieron la reducción promedio de la zona en los
diferentes momentos en que se tomaron las fotomicrografías comparándolas con el
momento 0. Obteniendo como resultados, que la reducción de la herida fue menor
en pacientes fumadores, teniendo diferencias significativas a las 12 y 24
horas. Esto demuestra que fumar, reduce la capacidad de migración de las CMLP
[37].
Otro
estudio clínico muestra el efecto biológico negativo sobre las CMM orales, aquí
se aislaron cuatro tipos de células madres mesenquimales del periodonto humano:
células madre del ligamento gingival (CMLG), células madre del ligamento
periodontal (CMLP), células madre del tejido gingival (CMTG) y células madre
del hueso alveolar (CMHA). Todas las muestras fueron extraídas de tejido
periodontal de terceros molares impactados con indicación de extracción por
ortodoncia, la población analizada fueron 18 mujeres entre 18 a 22 años y que
no presentaran enfermedades sistémicas ni complicaciones dentales asociadas a
las piezas a extraer. La solución de nicotina (20 mM) se diluyó en agua libre
de endotoxinas para así poder obtener las concentraciones que serían utilizadas
en los tratamientos celulares, las cuales se clasificaron en alta, intermedia y
bajas dosis. Las células fueron sembradas en placas y se incubaron durante 24 h,
para luego ser tratada con la solución de nicotina durante 24 y 48 h. Para
evaluar el efecto de citotoxicidad de la nicotina pasada las 24 y 48 h, se
utilizó el ensayo MTT, además de exámenes histológicos y la lectura de la
densidad óptica con lector de microplacas. Se obtuvo como resultado que
las altas concentraciones de nicotina indujeron muerte celular en los cuatro
tipos de células aisladas, en cambio las dosis intermedias de nicotina
indujeron autofagia en todas las células, además de disminuir significativamente
el número de las CMHA después de 24 h, en cambio, las CMLG y las CMTG se vieron
levemente afectadas, pero luego de 48 horas. Las dosis bajas de nicotina no
mostraron cambios significativos en relación a los controles. Como conclusión
de este estudio se puede mencionar que la citotoxicidad de la nicotina fue
dosis y tiempo dependiente, también su reacción fue distinta dependiendo del
origen de las células madres, sin embargo, queda en claro que la nicotina tiene
efectos negativos sobre ellas36.
En un
estudio a partir de premolares, las CMLP obtenidas a través de raspado de
⅓ del tejido del ligamento periodontal, fueron cultivadas in vitro con
exposición a diferentes concentraciones de nicotina. Se utilizaron distintos
métodos para evaluar las diferentes cualidades de las CMM y como la nicotina
puede influir en ellas. Se utilizó citómetro de flujo para detectar la
capacidad de proliferación de las CMLP expuestas a concentraciones variadas de
nicotina. También se usó tinción con rojo de alizarina para observar la
formación de nódulos mineralizados después de que las CMLP fueron estimuladas
con nicotina, finalmente se utilizó la reacción en cadena de la polimerasa en
tiempo real (RT-PCR) y transferencia de Western para detectar los cambios en el
potencial osteogénico. Los resultados fueron concluyentes, cuando la
concentración de nicotina era de 10−4 mol·L la proliferación
de CMLP podía suprimirse en pacientes fumadores después de 3 días, de igual
forma la cantidad de nódulos mineralizados se redujo posterior a la
diferenciación osteogénica. Al RT-PCR y Western Blot se observó que niveles de
expresión de la fosfatasa alcalina y osteocalcina fueron más bajos en el grupo
de fumadores. Es decir, la nicotina suprime la proliferación y la
capacidad ostegénica de las CMLP38. De igual manera, en otro estudio con 10 pacientes, 5
fumadores y 5 no fumadores, sometidos a extracción dentaria por motivos de
ortodoncia, las CMLP fueron aisladas y cultivadas para realizar los estudios de
PCR en tiempo real para microARN-18b, mediante el cual pudieron seguir los
procesos de proliferación, migración y diferenciación, finalmente llegaron a la
conclusión de que la nicotina tiene un efecto inhibidor sobre todo los procesos
mencionados y que el microARN-18b puede ser un regulador en los cambios
funcionales asociados a la nicotina39.
Conclusión
Los
componentes del tabaco son perjudiciales para las características biológicas de
las células madres orales, especialmente para las capacidades de regeneración.
Todos los autores declaran que no existen conflictos potenciales
de interés con respecto a la autoría y / o publicación de este artículo.
All authors declare no potential conflicts
of interest with respect to the authorship and/or publication of this article.
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